Меню Рубрики

17 бета эстрадиол и дидрогестерон

Комбинированное эстроген-гестагенное средство.

Эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу человека, восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузном периоде и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения. ЗГТ эстрадиолом предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон — прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.

Всасывание. После приема внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ и метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью.

Распределение. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с ГСПГ .

Метаболизм. Эстрадиол метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение. Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Т1/2 составляет 10–16 ч.

Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы. При ежедневном приеме комбинации дидрогестерон + эстрадиол концентрация эстрадиола достигает постоянной величины примерно через 5 дней.

Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Тmax дидрогестерона варьирует от 30 мин до 2,5 ч. Биодоступность — 28%.

Распределение. Более 90% дидрогестерона и его основного метаболита связываются с белками плазмы.

Метаболизм. Основным метаболитом дидрогестерона является 20α-дигидродидрогестерон (ДГД). Cmax ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч после приема комбинации дидрогестерон + эстрадиол. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. T1/2 составляет для дидрогестерона 5–7 ч, для ДГД — 14–17 ч.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем 63% от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Css дидрогестерона была достигнута через 3 дня после применения комбинации дидрогестерон + эстрадиол.

Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее чем через 6 мес после последней менструации) или в постменопаузе; профилактика постменопаузного остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других ЛС .

Беременность и период грудного вскармливания; диагностированный или предполагаемый рак молочной железы; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например рак эндометрия); диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе ( в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, например недостаточность протеина С, протеина S, антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ >30 кг/м 2 ), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий; острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени; порфирия; повышенная чувствительность.

Прием комбинации дидрогестерон + эстрадиол следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

— желтуха и/или нарушения функции печени;

— неконтролируемая артериальная гипертензия;

— впервые появившаяся на фоне применения ЛС для ЗГТ мигренеподобная головная боль.

Диагностированные в настоящее время или в анамнезе лейомиома матки, эндометриоз; наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например близкие родственники с раком молочной железы); артериальная гипертензия; доброкачественные опухоли печени; сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия; холелитиаз; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.

Комбинация дидрогестерон + эстрадиол противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

При возникновении беременности на фоне лечения комбинацией дидрогестерон + эстрадиол терапия должна быть немедленно прекращена.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон + эстрадиол, наиболее часто встречались головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (N=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (от 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10000 до 1/1000); очень редко ( ССС : нечасто — венозная тромбоэмболия, повышение АД; редко — инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ : очень часто — боль в животе; часто — тошнота, рвота, метеоризм.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — напряжение/болезненность молочных желез; часто — мажущие кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровотечения или их отсутствие, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища; нечасто — увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: очень часто — боль в спине (пояснице).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд; редко — сосудистая пурпура, ангионевротический отек.

Инфекционные заболевания: нечасто — цистит.

Общие расстройства: часто — астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Прочие: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, отмеченные при лечении комбинацией эстрогена и прогестагена ( в т.ч. комбинацией дидрогестерон + эстрадиол).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (например рак эндометрия, рак яичников, менингиома).

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны нервной системы: риск развития деменции у женщин, начинающих применение ЛС для ЗГТ в возрасте старше 65 лет, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: хлоазма и/или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема, мультиформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: судороги в мышцах нижних конечностей.

Со стороны ССС : артериальная тромбоэмболия.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия.

Со стороны ЖКТ : панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны лабораторных показателей: повышенный уровень тиреоидных гормонов.

Снижение эстрогенного и гестагенного действия комбинации

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приеме с ЛС — индукторами микросомальных ферментов печени ( CYP2В 6, CYP3А 4, CYP3А 5, CYP3А 7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) ЛС .

ЛС растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов при участии CYP3А 4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3А 4, CYP3А 5 и CYP3А 7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения комбинации дидрогестерон + эстрадиол и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других ЛС

Эстрогены могут влиять на метаболизм других ЛС за счет конкурентного связывания с ферментами CYP450 , участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для ЛС с узким диапазоном терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A ( CYP3А 4, CYP3А 3), фентанил ( CYP3А 4) и теофиллин ( CYP1А 2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных ЛС до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом ЛС в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими ЛС не проводились.

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение отмены.

Комбинацию дидрогестерон + эстрадиол назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема этой комбинации превышает риск развития побочных эффектов. Опыт применения комбинации дидрогестерон + эстрадиол у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены.

Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение польза/риск у них может быть в пользу ЗГТ по сравнению с женщинами более старшего возраста.

Перед назначением или возобновлением терапии комбинацией дидрогестерон + эстрадиол необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование ( в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 мес. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о возможных изменениях молочных желез, которые требуют обращения к лечащему врачу.

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с отсутствием лечения; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового скрининга, при необходимости — гистологического (цитологического) исследования.

В первые месяцы лечения комбинацией дидрогестерон + эстрадиол могут отмечаться прорывные кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития ВТЭ , т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ .

При наличии тромбоэмболических осложнений у близких родственников в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе необходимо проводить исследование гемостаза. Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение комбинации дидрогестерон + эстрадиол с точки зрения соотношения польза/риск. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии комбинация дидрогестерон + эстрадиол не назначается. При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например недостаточность антитромбина III, протеина S или С, а также при комбинации дефектов) комбинация дидрогестерон + эстрадиол противопоказана.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития ВТЭ , назначение комбинации дидрогестерон + эстрадиол, которая увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м 2 ), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ .

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о применении профилактических мер.

В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4–6 нед до этого рекомендуется прекратить прием комбинации дидрогестерон + эстрадиол, и лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится двигательная активность.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием комбинации дидрогестерон + эстрадиол, а пациентки должны быть информированы о необходимости немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения какого-либо потенциально тромбоэмболического симптома (например болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы и рак яичников

У женщин, длительно получавших ЗГТ с применением только эстрогенов или комплекса эстроген-прогестаген, увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии. Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ . У женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2 раз.

Читайте также:  17 бета эстрадиол в каких препаратах

На фоне приема ЛС для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5–10 лет) эстрогенов в режиме монотерапии при ЗГТ связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. Данные некоторых исследований, включая исследование Women’s Health Initiative (WHI), указывают на то, что комбинированная ЗГТ может в такой же или несколько меньшей степени повышать риск развития данной патологии.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ , будет повышаться с возрастом.

Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстроген + прогестаген незначительно повышается. В связи с тем что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузного возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца.

У женщин с гипертриглицеридемией на фоне приема ЛС для ЗГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тиреоидсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (концентрации свободных гормонов Т3 (трийодтиронин) и Т4 (тироксин) обычно не изменяются). Концентрации других связывающих белков в плазме крови (транскортин, ГСПГ) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих ГКС и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренин, α1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Комбинация дидрогестерон + эстрадиол не является контрацептивным средством.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

источник

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой № 28 № 84 (28х3) — комби-упаковка: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг № 14 + таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг/10 мг № 14 в блистерах № 1 № 3

  • Заместительная гормональная терапия для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальном периоде.
  • Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде при высоком риске переломов в случае непереносимости или наличия противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

Принимать по одной таблетке, которая содержит 1 или 2 мг эстрадиола 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла; следующие 14 дней – по одной таблетке в сутки, которые содержат 1 или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. По завершении 28-дневного цикла следует сразу же начинать новый цикл. Необходимо принимать одну таблетку ежедневно внутренне в последовательности, которая отмечена на упаковке. Лечение должно быть непрерывным.

Для начала и продолжение лечения постменопаузальных симптомов необходимо назначать минимальные эффективные дозы в течение минимального периода времени.

Обычно начинать лечение нужно с приема препарата Фемостон, который содержит 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. В зависимости от клинического эффекта, в дальнейшем дозу можно подбирать индивидуально.

Если симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, не уменьшаются, дозу можно увеличить путем назначения препарата, который содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

При заместительной гормональной терапии с целью профилактики остеопороза в постменопаузальном периоде, необходимо учитывать ожидаемые эффекты на костную массу, которые являются дозо-зависимыми, а также индивидуальную переносимость лечения.

Фемостон можно применять независимо от приема еды.

Для лечения симптомов, связанных с постменопаузой, ЗГТ следует начинать только при наличии таких симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательный анализ риска и пользы, как минимум, ежегодно, и ЗГТ целесообразно продолжать, только если польза превышает риск.

Перед началом или возобновлением заместительной гормональной терапии необходимо выяснить полный личный и семейный анамнез. Физикальное обследования (включая обследование органов таза и молочных желез) необходимо делать, исходя из данных анамнеза, наличия противопоказаний, и с учетом предостережений при использовании.

Во время лечения рекомендуется проведение регулярных обследований, частота и объем которых определяется индивидуально.

Женщины должны быть проинформированы, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщить врачу или медицинской сестре. Обследование с маммографией необходимо делать в соответствии с существующей практикой, модифицированной в зависимости от индивидуальных потребностей.

При наличии каждого из отмеченных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентки должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти заболевания могут рецидивировать или их ход ухудшаться во время лечения Фемостоном.

  • фибромиома матки или эндометриоз;
  • тромбоэмболические заболевания в прошлом или наличие факторов риска тромбоэмболий (см. ниже);
  • наличие факторов риска возникновения эстрогенозависимых опухолей, например, первая степень наследственной склонности к раку молочной железы;
  • артериальная гипертензия;
  • заболевание печени (например, аденома печени);
  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
  • желчекаменная болезнь;
  • мигрень или (сильная) головная боль;
  • системная красная волчанка;
  • гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
  • эпилепсия;
  • бронхиальная астма;
  • отосклероз.

При лечении одними эстрогенами в течение длительного времени увеличивается риск гиперплазии и рака эндометрия. Дополнение лечения прогестагеном в течение, по крайней мере, 12 дней цикла у женщин с сохраненной маткой значительно снижает этот риск.

В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровомазания. Если такие возникают при лечении спустя некоторое время или длятся после его отмены, необходимо выяснить их причину, которая может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественных новообразований эндометрия.

ЗГТ связана с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такого состояния скорее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем позднее.

Общепризнанными факторами риска развития ВТЕ является наличие подобных нарушений в прошлом у пациентки или членов ее семьи, тяжелая форма ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м2) и системная красная волчанка (СЧВ). Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ не существует. У пациенток с ВТЕ в анамнезе или тех, которые имеют состояния, которые сопровождаются повышением сворачивания крови, риск ВТЕ повышен. ЗГТ может увеличить данный риск.

При наличии тромбоэмболий в анамнезе пациентки или выраженном семейном анамнезе, а также при рецидивирующих спонтанных абортах необходимо провести обследование с целью исключения склонности к тромбообразованию. До завершения тщательной оценки факторов тромбофилии или начала антикоагулянтной терапии применение ЗГТ у таких больных должно считаться противопоказанным.

У женщин, которые уже принимают антикоагулянты, необходим тщательный анализ соотношения риска-пользы использования ЗГТ.

Риск ВТЕ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, значительной травме или объемном хирургическом вмешательстве. Обычно в послеоперационный период необходимо уделять серьезное внимание профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЕ после операций. Если планируется длительная иммобилизация после хирургического вмешательства, а именно после операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях, необходимо рассмотреть вопрос о возможности временного прекращения ЗГТ за 4 – 6 недель до операции.

Лечение нельзя начинать снова до полного возобновления двигательной активности женщины. Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить.

Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли, в грудной клетке, одышки).

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено никаких доказательств позитивного влияния на сердечнососудистую систему непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. В двух больших клинических исследованиях WHI и HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) был продемонстрирован возможный повышенный риск сердечнососудистых заболеваний в течение первого года лечения и отсутствие позитивного эффекта в целом.

Для других препаратов, которые используют для ЗГТ, имеются только ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались эффекты на сердечнососудистую заболеваемость или смертность. Поэтому неизвестно, распространяются ли эти результаты также на другие препараты ЗГТ.

В большом рандомизированном клиническом исследовании (Whi-исследование) как вторичный результат был обнаружен увеличение риска возникновения ишемического инсульта у здоровых женщин во время применения непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА.

Для женщин, которые не получают ЗГТ, установлено, что частота случаев инсульта, которые состоятся за 5-летний период, составит приблизительно 3 на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет. Подсчитано, что для женщин, которые принимают конъюгированные эстрогены и МПА в течение 5 лет, количество дополнительных случаев будет в интервале от 0 до 3 (наилучшая оценка = 1) на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и от 1 до 9 (наилучшая оценка = 4) на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет. Неизвестно, относится ли повышенный риск возникновения инсульта также к другим препаратам для ЗГТ.

Длительное (по меньшей мере, 5-10 лет) применение препаратов для ЗГТ, которые содержат только эстрогены, у женщин с удаленной маткой было связано с увеличенным риском возникновения рака яичников в нескольких эпидемиологических исследованиях. Неясно, будет ли отличаться риск при длительном использовании комбинированной ЗГТ и только препаратов, которые содержат эстрогены.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и потому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, которые имеют нарушение функции сердца или почек. За состоянием пациенток с конечной стадией почечной недостаточности необходимо тщательным образом наблюдать, потому что ожидается, что уровень циркулирующих активных ингредиентов Фемостона будет у них повышен.

Женщины с существующей раньше гипертриглицеридемией должны быть под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, потому что у таких женщин при лечении эстрогенами наблюдались одиночные случаи значительного увеличения уровня триглицерида в плазме, что приводило к панкреатиту.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязующего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению концентрации циркулирующих общих гормонов щитовидной железы, которую определяют по уровню связанного с белком йода, тироксина (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или трийодтиронина (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина уменьшен, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина и тироксина не изменяются.

Уровни других связывающих белков в сыворотке кортикостероидсвязующего глобулина и глобулина, который связывает половые гормоны, могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, антитрипсина, церулоплазмина).

Нет никаких убедительных доказательств улучшения когнитивной функции. В исследовании WHI были получены некоторые данные о повышенном риске развития деменции у женщин, которые получали непрерывную комбинированную терапию ККЕ и МПА после 65 лет. Остается неизвестным, касается ли это также более молодых женщин в постменопаузальном периоде или других препаратов ЗГТ.

Пациентки с редкими наследственными заболеваниями — непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, — не должны принимать данный препарат.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Фемостон не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с машинами и механизмами.

Фемостон не показан для применения во время беременности.

При наступлении беременности во время лечения Фемостоном прием препарата следует немедленно прекратить.

Фемостон не показан для применения во время лактации.

Есть сообщение о таких побочных эффектах терапии Фемостоном:

  • частые (1-10%): головная боль, мигрень, тошнота, боль, в животе, метеоризм, судороги, в нижних конечностях, боль в молочных железах, прорывные кровотечения, кровомазание, боль в области таза, астения, уменьшение или увеличение веса;
  • нечастые (

источник

Противоклимактерический препарат. Эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу человека, восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических расстройств («приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль, инволюция кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек мочеполовой системы (сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом сношении), потеря костной массы (особенно при наличии факторов риска — раннее наступление менопаузы, длительное применение ГКС в недавнем прошлом, курение, астеническое телосложение). Снижает концентрации общего холестерина и ЛПНП, повышает — ЛПВП. Дидрогестерон — гестаген, обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижает риск гиперплазии эндометрия и канцерогенеза, обусловленных влиянием эстрогена. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической или ГКС активностью. Для достижения максимального профилактического эффекта заместительную гормональную терапию следует начинать как можно раньше после наступления менопаузы. Защитное действие является эффективным только на фоне лечения (информация о применении эстрогенов более 10 лет ограничена).

Фармакокинетика

Эстрадиол после приема внутрь легко всасывается. Метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата. Последний подвергается внутрипеченочному метаболизму. Выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов эстрона и эстрадиола. Дидрогестерон после приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется полностью, основным метаболитом является 20-дигидродидрогестерон. Выводится с мочой преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой. T1/2 дидрогестерона — 5-7 ч, 20-дигидродидрогестерона — 14-17 ч. Полное выведение — через 72 ч.

Читайте также:  17 бета эстрадиол норма

Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов в постменопаузном периоде,
постменопаузный остеопороз (профилактика).

Гиперчувствительность, рак молочной железы (установленный или подозреваемый), рак эндометрия и др. гормонозависимые новообразования, вагинальные кровотечения неясной этиологии, острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в анамнезе), нарушения мозгового кровообращения, острые и хронические заболевания печени, заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени), беременность (установленная или предполагаемая), период лактации.
С осторожностью. Лейомиома матки, эндометриоз, тромбоз и тромбоэмболия (в анамнезе), артериальная гипертензия, почечная недостаточность, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, бронхиальная астма, порфирия, гемоглобинопатии, холелитиаз, отосклероз, рассеянный склероз, мигрень или интенсивная головная боль, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30), СКВ, длительная иммобилизация (в т.ч. при обширных травмах или хирургических вмешательствах).

Внутрь, по 1 таблетке в день (желательно в одно и то же время суток), без перерыва, независимо от приема пищи. В первые 14 дней 28-дневного цикла принимают ежедневно по 1 таблетке розового цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «1»), содержащей 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней — ежедневно по 1 светло-желтой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой «2»), содержащей 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Пациенткам, у которых менструации не прекратились, рекомендуется начинать лечение в первый день менструального цикла (первый день начала менструации); с нерегулярным менструальным циклом — после 10-14 дней монотерапии прогестагеном («химический кюретаж»); если последняя менструация наблюдалась более 1 года назад — начинать лечение можно в любое время.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, депрессивные состояния, малая хорея. Со стороны ССС: повышение АД, тромбоз.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, холестатическая желтуха.
Со стороны репродуктивной системы: ациклические менструальноподоб-ные кровотечения в первые месяцы лечения, «мажущие» кровянистые выделения из влагалища, кандидоз влагалища; редко — изменение либидо. Со стороны кожных покровов: хлоазма или меланодермия (которые могут сохраняться после отмены препарата), узловатая эритема, кожная сыпь, кожный зуд.
Прочие: непереносимость контактных линз, мастодиния; редко — периферические отеки, изменение массы тела, судороги в мышцах нижних конечностей.
Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, сонливость, головокружение.
Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат) ослабляют действие. Ритонавир и нелфинавир могут играть роль индукторов при одновременном приеме со стероидными гормонами. Препараты на основе трав, содержащие зверобой, могут стимулировать обмен эстрагенов и прогестагенов.

Препарат назначают женщинам, находящимся в постменопаузе не менее 1 года. Не является контрацептивным ЛС. В перименопаузе рекомендуется использовать негормональные противозачаточные ЛС. Перед назначением или возобновлением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез, а также провести общее и гинекологическое обследование с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения необходимых мер предосторожности. Особенно тщательно должны быть обследованы пациентки, ранее получавшие эстрогены Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований (их частоту и характер определяют индивидуально). Обследование молочных желез (в т.ч. маммография) проводят в соответствии с принятыми нормами с учетом клинических показаний. При переходе с др. эстроген-гестагенного ЛС прием Фемостона следует начинать в конце эстроген-гестагенной фазы без перерыва в приеме ЛС. В случае длительной иммобилизации (в т.ч. после хирургических вмешательств) во избежание риска возникновения тромбоэмболии следует рассмотреть возможность временного прекращения заместительной гормональной терапии за 4-6 нед до операции.
При решении вопроса о назначении заместительной гормональной терапии у пациенток с рецидивирующим тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией, получающих лечение антикоагулянтами, необходимо тщательно оценить пользу и риск.
В случае возникновения тромбозов, подозрения на беременность после начала заместительной гормональной терапии препарат отменяют. Пациентку следует проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае появления болезненной отечности нижних конечностей, внезапной потери сознания, диспноэ, нарушения зрения. Следует иметь в виду, что на фоне длительной заместительной гормональной терапии (более 10 лет) возрастает частота возникновения рака молочной железы.
В первые месяцы лечения могут отмечаться прорывные маточные и умеренные менструальноподобные кровотечения. Если несмотря на коррекцию режима дозирования они не прекращаются, то препарат должен быть отмененен до установления причины кровотечения. Если кровотечение рецидивирует после периода аменореи или продолжается после отмены лечения, следует установить его этиологию при помощи биопсии эндометрия.
Следует иметь в виду, что курение во время гормональной терапии вызывает повышение риска развития побочных эффектов со стороны ССС. Если есть тошнота, то таблетки следует принимать во время или сразу после еды.
Использование эстрогенов может повлиять на результаты лабораторных тестов: определения толерантности к глюкозе, исследования функции щитовидной железы и печени.
Влияние на способность к управлению автомобилем и др. механизмами неизвестно.
Если пропущена доза, принять как можно скорее; не принимать, если наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Н аступление менопаузы является нормальным физиологическим процессом, однако снижение уровня эстрогенов приводит к выраженному ухудшению самочувствия и снижению качества жизни, вызывая приливы, раздражительность, бессоницу, снижение памяти, познавательной функции, урогенитальные расстройства, а также повышает риск развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и болезни Альцгеймера.

Значительное увеличение продолжительности жизни привело к тому, что треть, а то и половину жизни женщина проводит после наступления менопаузы. Планируемое увеличение числа женщин постменопаузального возраста связано также с тенденцией к старению населения. По сравнению с 1990 г. в 2000 г. число женщин старше 55 лет в США увеличилось на 3 млн, через 20 лет число женщин в этой возрастной группе увеличится на 14 млн и составит 45,9 млн женщин. Наступление менопаузы нередко характеризуется обострением имеющихся и возникновением новых эндокринных заболеваний. При этом часто отмечается маскировка клинических проявлений и взаимоотягощение, изменение течения как эндокринного заболевания, так и климактерического синдрома и поздних осложнений менопаузы.

Известно, что наступление менопаузы сопровождается выраженным увеличением массы тела и перераспределением жировой ткани. Наличие ожирения, особенно висцерального, значительно повышает риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников и молочных желез. Мнение о более позднем наступлении менопаузы у женщин с выраженным ожирением достоверно не подтверждено. Единственным положительным следствием ожирения является меньшая предрасположенность к развитию остеопороза в связи с повышенной периферической конверсией андрогенов в эстрогены.

Ожирение значительно повышает риск развития так называемых ассоциированных заболеваний: синдрома X и сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС). АГ, СД 2 типа в 2,9 раза, а гиперлипидемия в 1,5 раза чаще встречаются у лиц с ожирением.

Наступление менопаузы также приводит к резкому увеличению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые становятся основной причиной смертности женщин постменопаузального возраста. Риск возникновения ССЗ повышается пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ).

Ассимиляция неблагоприятных факторов в перименопаузе часто приводит к возникновению синдрома X, СД именно в этот период времени. Среди эндокринных заболеваний СД занимает первое место по распространенности, тяжести осложнений и причин смертности. СД объявлен эпидемией среди неинфекционных заболеваний, т.к. каждые 15 лет число больных СД удваивается. Наличие СД повышает риск развития ССЗ в 2-4 раза. Смертность пациентов с СД после перенесенного инфаркта миокарда в 2-3 раза превышает этот показатель у лиц без СД.

СД и менопауза являются взаимоотягчающими состояниями в плане развития атеросклероза и ССЗ. Традиционные факторы риска ССЗ при СД 2 типа: ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, а также частое сочетание с АГ, окислительный стресс, дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза способствуют развитию множественного атеросклероза с поражением дистальных отделов артерий. Помимо атеросклеротических изменений при СД наблюдается нарушение микроциркуляции в сердечной мышце, развивается диабетическая кардиомиопатия, которая приводит к систолической и диастолической дисфункции, дилатации желудочков, застойной сердечной недостаточности. Автономная полинейропатия часто является причиной безболевой ишемии, значительно повышает риск внезапной смерти.

Для СД 1 типа традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний нехарактерны, однако дисфункция эндотелия, нарушения в системе гемостаза и преждевременное развитие атеросклероза имеют место и определяются длительностью СД.

Наступление менопаузы и течение постменопаузального периода у женщин с СД имеет особенности.

Наличие СД сопровождается более тяжелым течением климактерического синдрома (КС): чаще отмечаются сухость кожи, снижение памяти, изменение либидо, а также сухость, зуд, жжение во влагалище.

50 % женщин в возрасте 55-60 лет страдают от урогенитальных расстройств. У женщин с СД инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовой системы отмечаются в 2-3 раза чаще. Инфицированию мочевых путей при СД способствуют декомпенсация СД, длительная глюкозурия, снижение иммунитета, диабетическая висцеральная нейропатия с развитием нейрогенного мочевого пузыря.

СД и менопауза характеризуются взаимомаскировкой симптомов. Так, гипогликемии могут быть приняты за приливы при КС. Зуд, жжение во влагалище наблюдаются при гипергликемии независимо от менопаузальных расстройств.

Женщины с СД 2 типа в ранней постменопаузе характеризуются большей выраженностью относительной гиперандрогении по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста со сходным индексом массы тела, что может быть обусловлено более выраженной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.

В популяции к 70-летнему возрасту 40% женщин имеют не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом. Женщины с СД 2 типа, напротив, часто имеют повышенную плотность костной ткани. Причиной этого, кроме ожирения, может быть гиперинсулинемия. Инсулин структурно похож на инсулиноподобный фактор роста, являющийся важным регулятором образования кости, кроме того, инсулин вызывает пролиферацию остеобластов.

К осложнениям СД 1 типа относят более раннее, чем в популяции, наступление менопаузы, наличие аутоиммунной диабетической мастопатии, развивающейся при длительном течении и декомпенсации СД, а также частую встречаемость остеопороза.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) оказывает комплексное воздействие на многие звенья в цепи развития климактерических расстройств и поздних осложнений менопаузы. В основном это положительное влияние связывают с действием эстрогенов. Гестагены, необходимые для профилактики рака эндометрия, могут не влиять или уменьшать эффект эстрогенов.

Целесообразность комбинирования эстрогенов с теми или иными формами гестагенов имеет особенное значение при назначении препаратов женщинам с эндокринными заболеваниями с учетом особенностей течения климактерического периода.

В зависимости от химической структуры выделяют две основные группы гестагенов, различных по своим метаболическим эффектам:

Прогестерон и его производные:

• изомер прогестерона — дидрогестерон

• производные прогестерона — ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат.

Производные андрогенов — 19-норстероиды:

• левоноргестрел и его производные

• норэтистерона ацетат и его производные.

19-норстероиды (производные тестостерона) обладают андрогенным действием, что является нежелательным у женщин с ожирением, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ниже представлены эффекты гестагенов на липидный спектр, гемостаз, углеводный обмен.

Кардиотропное действие гестагенов

Прогестерон и его производные:

Прогестерон и его производные:

• вызывают минимальные изменения величины липопротеинов и холестерина,

• не влияют на тромбоцитарную агрегацию, активность факторов коагуляции и систему фибринолиза,

• при длительном применении снижают уровень антитромбина III, концентрацию фактора VIII,

• оказывают отрицательное инотропное действие,

• уменьшают систолический выброс,

• снижают системное внутрисосудистое давление,

• оказывают эндотелийнезависимое сосудорасширяющее действие,

• угнетают поступление кальция в коронаро- и кардиомиоциты,

• оказывают кардиостимулирующее действие.

• ухудшают липидный спектр (понижают ЛПВП, повышают ЛПНП и общий ХС),

• усиливают активацию процесса свертывания крови.

Влияние гестагенов на углеводный обмен

Прогестерон и его производные:

Прогестерон и его производные:

Прогестерон уменьшает способность инсулина подавлять эндогенную продукцию глюкозы печенью.

Дидрогестерон cохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов.

Медроксипрогестерона ацетат — нейтральное действие.

Левоноргестрел уменьшает толерантность к глюкозе, повышает инсулинорезистентность.

Норэтистерона ацетат – нейтральное действие.

У женщин с выраженными метаболическими нарушениями, сопровождающимися повышенным риском развития ССЗ — ожирением, метаболическим синдромом, СД, гипотиреозом, следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим гестаген, максимально приближенный по свойствам к натуральному ПГ или его производным. В частности, дидрогестерон (Дюфастон, Фемостон) является пространственным изомером натурального прогестерона, так называемого ретропрогестерона, и практически полностью повторяет его спектр действия.

Фемостон (эстрадиол 2 мг и эстрадиол 2мг/дидрогестерон 10 мг) «Солвей Фарма» назначается в непрерывном режиме и в течение первых 6-12 месяцев приема вызывает менструальноподобные выделения, которые затем прекращаются в связи с атрофией эндометрия. Дюфастон (дидрогестерон 10 мг) «Солвей Фарма» применяют в комбинации с пероральными эстрогенами — 17b-эстрадиолом (Эстрафем), эстрадиола валератом (Прогинова) или трансдермальной матричной системой Климара (17b-эстрадиол), в циклическом или непрерывном режиме. Трансдермальное применение позволяет избежать первого прохождения эстрогенов через печень, что позволяет снизить дозу эстрогенов и поддерживает более равномерную концентрацию в крови. Это свойство оказывается полезным при наличии заболеваний печени и желчевыводящих путей, которые нередко присутствуют у пациенток с ожирением и СД.

При назначении ЗГТ женщинам с ожирением необходимо учитывать ИМТ. Следует с осторожностью назначать ЗГТ женщинам с ИМТ более 30. При ИМТ свыше 40 назначение ЗГТ возможно только после комплексной работы по снижению массы тела и тщательному анализу соотношения риск/польза.

Читайте также:  17 бета эстрадиол для похудения

С целью оценки влияния препарата Фемостон на углеводный и жировой обмен в клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова были обследованы 20 пациенток в возрасте 48-60 лет (в пери- и постменопаузе), страдающих СД 1 и 2 типа.

Для паценток с СД 1 типа (группа 1) были характерны более выраженные осложнения СД, а также достоверно более раннее наступление менопаузы.

Из 10 пациенток с СД 1 у 3-х в семейном анамнезе отмечались ранние, до 55 лет, инфаркты или инсульты, 3 пациентки курили. На боли в сердце при поступлении жаловались 5 больных, боли в ногах по типу ишемических отмечались у 4 женщин. В группе 2 (10 пациенток с СД 2 типа ) курили 3 пациентки, наследственность по ССЗ была отягощена у 5 больных. 7 пациенток жаловались на боли в сердце, и только 1 — на боли в ногах.

Всем пациенткам проводилось исследование углеводного, жирового обмена, Р-селектина, печеночных ферментов, ТТГ, показателей гомеостаза. Инструментальное обследование включало велоэргометрию (ВЭМ), УЗИ сердца, сосудов шеи и нижних конечностей, электронно-лучевую томографию (ЭЛТ). Работа проводилась совместно с Российским научно-производственным комплексом «Кардиология» и Российским центром хирургии ММА имени И.М.Сеченова.

В 1-й группе у 4 пациенток был выявлен атеросклероз сосудов сердца и нижних конечностей. У одной пациентки отмечено наличие гипертрофии стенки левого желудочка, у двух — гипокинезия. При проведении ВЭМ ишемия была выявлена у 2 пациенток. Во 2-й группе 3 пациентки имели атеросклероз сосудов сердца и нижних конечностей. У двух пациенток выявлена гипертрофия стенки левого желудочка. По результатам ВЭМ ишемия была также выявлена в 2-х случаях. По данным ЭЛТ, индекс коронарного кальция (ИКК), характеризующий наличие атеросклеротических бляшек в сосудах сердца, значительно превышал возрастную норму у трех пациенток из 1-й группы и у двух пациенток из 2-й группы. При этом у пациенток с СД 1 типа значения ИКК были значительно выше.

АГ выявлена у 7 пациенток с СД 1 и была вторичной, как следствие развития нефропатии. В группе 2 АГ отмечена у 6 больных, из них у 4 — эсенциальная. Для всех пациенток была характерна мягкая АГ: систолическое АД (САД) — 140-159 мм рт. ст., диастолическое (ДАД)- 90-99 мм рт. ст. Всем больным проводилось суточное мониторирование АД с помощью монитора фирмы «Scanlight». Показатели АД были достоверно выше в группе 2 (табл. 2), где нарушение суточного ритма среди больных с СД 2 отмечалось в два раза реже.

В 1-й группе 4 пациентки находились в перименопаузе, 6 — в постменопаузе, из них 2 — в поздней постменопаузе (5 лет). В группе 2 в перименопаузе были 6 больных , в постменопаузе (5 лет) — 4 пациентки. При этом менопауза достоверно раньше наступила у женщин с СД 1. Модификационный менопаузальный индекс (ММИ) и индекс Купермана (ИК) в группе 2 были достоверно выше (табл.1).

Перед назначением препарата Фемостон все пациентки прошли гинекологическое обследование, включающее осмотр гинеколога, Пэп-тест, УЗИ органов малого таза, маммографию. Пациентки принимали препарат по 1 т в день по схеме (14 таблеток, содержащих эстрадиол 2 мг, затем 14 таблеток, содержащих эстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг) в непрерывном режиме. На фоне приема возникали регулярные менструальноподобные кровотечения.

В данном исследовании проанализированы результаты приема фемостона в течение трех месяцев. Спустя месяц после начала приема из каждой группы выбыло по одной пациентке. Больная из 1-й группы мотивировала отказ тем, что «передумала» принимать ЗГТ. У пациентки из 2-й группы начавшееся менструальноподобное кровотечение продолжалось более 7 дней, в связи с чем гинеколог рекомендовал прекратить прием препарата. При гинекологическом обследовании не было выявлено каких-либо отклонений. Из оставшихся в исследовании 18 пациенток наличие побочных действий отметили 8 пациенток с СД 1 и 6 пациенток с СД 2. Наиболее часто отмечались боли в желудке, боли внизу живота, напряженность в молочных железах, отеки. В целом переносимость препарата была хорошей и удовлетворительной, однако у пациенток с СД 1 она была несколько хуже, чем во 2-й группе. Они значительно чаще жаловались на напряженность и боли в молочных железах, появление и учащение умеренных головных болей. Двух пациенток беспокоили «разбитость», увеличение аппетита и веса, не нравилось наличие менструальноподобных выделений. Через 3 месяца отмечено значительное снижение ММИ и ИК, в основном за счет изменения нейровегетативных проявлений. Психоэмоциональные симптомы измененялись в меньшей степени.

В 1-й группе наметилась тенденция к увеличению, а во 2-й группе — к снижению индекса массы тела (ИМТ), однако разница не была достоверной (табл. 3). Во 2-й группе отмечено достоверное снижение отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Снижение гликированного гемоглобина не было значимым. В обеих группах отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ОХС) и повышение липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). Снижение уровня триглицеридов (ТГ) было значимым только в группе 2.

Нужно подчеркнуть, что побочные действия встречаются при применении любой ЗГТ. У большинства пациенток, принимающих фемостон, побочные явления оказались преходящими, что делает переносимость препарата действительно хорошей. Данных по применению ЗГТ у пациенток с СД 1 в литературе мало и это затрудняет сравнение. В нашем исследовании этих больных наиболее часто беспокоили неприятные ощущения в молочных железах, что, возможно, объясняется более высокой исходной частотой заболеваний молочных желез. Неприятие менструальноподобных выделений связано с тем, что женщины были старше и длительность менопаузы у них была свыше 5 лет. Увеличение веса у двух пациенток с СД 1 также нельзя трактовать однозначно. Одна из них самостоятельно увеличила дозу инсулина, которая не соответствовала режиму питания, что могло способствовать увеличению ИМТ.

Таким образом, наши результаты подтверждают данные литературы о хорошем терапевтическом эффекте фемостона. Комплексное обследование и дифференцированный индивидуальный подход с учетом основного заболевания позволят добиться желаемого эффекта и снизить частоту побочных действий. Грамотное назначение ЗГТ приносит несомненную пользу пациенткам с хроническими эндокринными заболеваниями.

источник

Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;

Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;

Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;

Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;

Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);

Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);

Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);

Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.

источник