Меню Рубрики

Соотношение кортизола и креатинина в моче у собак

Кортизол образуется из холестерина в пучковой зоне коры надпочечников при участии специфических ферментов. В крови кортизол циркулирует в связанном виде, преимущественно с транскортином, и в меньшей степени связан с сывороточным альбумином. При повышении концентрации кортизола в крови свободная его фракция увеличивается. При увеличении синтеза транскортина (например, при повышении концентрации эстрогенов в крови) и в результате его хорошей связывающей способности увеличивается относительное количество связанного кортизола и, соответственно, общий уровень кортизола в крови. Связанный кортизол биологически неактивен и не метаболизируется в печени. Метаболизм кортизола, как и других кортикостероидных гормонов, происходит в почках, печени и легких. Кортизол выводится из организма с мочой и желчью. Концентрация кортизола в моче увеличивается пропорционально увеличению его концентрации в крови. Тем не менее, скорость распада кортизола находится под влиянием других факторов (например, заболеваний печени, введения лекарственных средства), поэтому содержание кортизола в моче не всегда может отражать его концентрацию в плазме крови.
Концентрация кортизола в моче соответствует его секреции за предшествующие 24 часа, а измерение соотношения кортизола к креатинину в моче (UCCR) позволяет сделать поправку на различия в относительной плотности мочи. Этот простой и ценный скрининговый тест. Данный метод является высокочувствительным для оценки гиперадренокортицизма (ГАК). Гиперадренокортицизм является распространенным заболеванием у собак среднего и старшего возраста, относительно редко встречается у кошек. Причиной ГАК может быть либо развитие продуцирующей опухоли коры надпочечников или АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, которая приводит к двусторонней гипертрофии коры надпочечников. Аденома гипофиза является наиболее распространенной причиной развития ГАК как у собак, так и у кошек. Ятрогенный ГАК развивается вторично на введение избыточного количества кортикостероидов и проявляется почти исключительно у собак. Клинические признаки, проявляющиеся у собак с ГАК, не являются патогномоничными и включают в себя полиурию, полидипсию, вздутие живота, изменения шерсти и могут наблюдаться при многих заболеваниях. Кроме того, изменение содержания электролитов также не является специфичным признаком при ГАК. У кошек при ГАК в анамнезе обычно отмечается сахарный диабет, трудно поддающийся контролю.
По данным исследований, у 90% собак, у которых значение UCCR находится в пределах нормы, гиперадренокортицизм не наблюдается; у 95% собак с гиперадренокортицизмом отмечается повышение значения UCCR; у 80% собак с другими заболеваниями или после стресса UCCR будет также увеличиваться.

Для исследования рекомендуется использовать разовую порцию мочи, полученную путем цистоцентеза или катетеризации мочевого пузыря. Образец при помощи шприца переносят в транспортную пробирку. Образец стабилен три дня при температуре хранения +2ºС…+8ºС.

Результаты исследования содержат информацию исключительно для врачей. Диагноз ставится на основании комплексной оценки различных показателей, дополнительных сведений и зависит от методов диагностики.

Пересчет единиц измерения:

Креатинин (ммоль/л) x 1000/88,4 = Креатинин (мг/дл).

Пересчет единиц измерения:

  • Кортизол нг/дл x 27,59 = Кортизол нмоль/л.
  • Кортизол нмоль/л / 1000 = Кортизол мкмоль/л.
  • Креатинин ммоль/л x 1000 = Креатинин мкмоль/л.

В среднем отношение кортизола к креатинину в моче у здоровых собак составляет

источник

Масимов Э.Н., к.б.н., ветеринарный врач ИВЦ МВА, г.Москва

Устойчивое длительное повышение уровня кортизола в крови, сопровождаемое нарушением ряда клинических функций называется синдромом Кушинга (гиперадренокортицизм). Гиперадренокортицизм ассоциирован с излишней продукцией или экзогенным введением глюкокортикоидов, и является одной из наиболее часто диагностируемой эндокринопатией у собак.

В гуманной медицине можно встретить такое понятие как «синдром Иценко-Кушинга», «болезнь Иценко-Кушинга». Эти два определения имеют довольно четкие различия. Так, например, болезнь Иценко-Кушинга, нейроэндокринное заболевание. Синдромом Иценко-Кушинга принято обозначать новообразование надпочечника, доброкачественного или злокачественного характера.

В ветеринарной медицине, как правило, таких строгих разграничений нет. Под термином «синдром Кушинга» принято подразумевать и новообразование надпочечника, так и новообразование гипофиза, так и ятрогенную форму заболевания.

Надпочечник, или адреналовая железа – парный инкреторный орган, который располагается у краниального конца почки, соединяясь с ней жировой тканью и кровеносными сосудами. В формировании надпочечников учувствуют мезодерма в виде межпочечной ткани, являющейся производным метамерно расположенных утолщений перитонеального эпителия, и супреренальной, или хромаффинной ткани, развивающейся из зачатков симпатических нервных узлов. Из-за срастания двух типов железистой ткани образуются две части надпочечника – кора и мозговое вещество, каждая из которых вырабатывает «свои гормоны». Кортикостероиды вырабатывает кора надпочечников, а норадреналин и адреналин – мозговое вещество. Из особенности строения у собак можно отметить его длину – 1-2см, удлиненно-овальную форму, а также характерный желтоватый оттенок 1 .

В основе гиперадренокортицизма собак лежат множественные патофизиологические нарушения, но все они сводятся к хроническому избытку кортизола в организме.

  1. Гипофизарные опухоли, продуцирующие и секретирующие избыточное количество АКТГ, сочетающееся с вторичной гиперплазией надпочечников.
  2. Ятрогенные факторы вследствие передозировки экзогенного АКТГ или избыточной терапии глюкокортикоидами.
  3. Первичный избыток кортизола, который автономно секретируется аденомой или карциномой надпочечников 5 .

У 80-85% собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга имеют гиперкортицизм, зависимый от гипофиза, т.е. избыточную секрецию АКТГ гипофизом, которая вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и повышенную концентрацию глюкокортикоидов в плазме крови. Почти у всех собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом имеется гипофизарная аденома, чаще всего локализованная в передней доле.

Первичные опухоли коры надпочеников, как аденомы, так и карциномы, по-видимому, развиваются автономно 5 . Процессы, приводящие к образованию опухолей коры надпочечников, изучены недостаточно. Секреция кортизола в данных случаях носит неупорядоченный, эпизодический характер.

Стоит также отметить, что двусторонние опухоли коры надпочечников и по литературным данным, и по личному наблюдению автора, встречаются у собак редко. В исследовании Hoerauf, Reusch в 1999г у 15 исследованных собак с синдромом Кушинга, который был вызван активными опухолями коры надпочечников, у трех собак опухоли имелись в обоих железах.

Гиперадренокортицизм встречается у собак среднего или старого возраста, с возрастным диапазоном от 2 до 16 лет и средним возрастом 7-9 лет. По данным ряда авторов, патология надпочечникового происхождения встречается у более пожилых собак, чей средний возраст 11-12 лет. Породной предрасположенности нет. Из практики автора чаще всего данное заболевание диагностируется у собак пород такса, пинчер, пудель. Половая предрасположенность также отсутствует.

Рис.1 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.

Клинические признаки гиперадренокортицизма весьма разнообразны. Самый частый симптомокомплекс это полиурия/полидипсия. Полидипсия – состояние, когда потребление воды свыше 100 мл/кг веса тела в течения дня, и полиурия, определяемая как продукция мочи свыше 50 мл/кг веса тела в течение дня, наблюдаются в большинстве случаев гиперадренокортицизма.
Далее, из симптомов, можно выделить полифагию, отвисший живот, алопеции, медленный рост шерсти, мышечная атрофия, одышка, у сук встречается анэструс, неврологические симптомы.

Также одним из «показательных» симптомов являются именно дерматологические признаки заболевания. Кожа, особенно на вентральной стороне живота, истончается и теряет эластичность. Вены живота выступают и легко заметны через тонкую кожу. Имеется повышенное образование поверхностных чешуек, и наблюдаются комедоны, вызванные закупоркой фолликулов, особенно вокруг молочных желез 3 .

Избыточное выделение кортизола негативно влияет на один из циклов роста волоса – анаген. Происходит истончение шерстного покрова, приводящее к билатеральной симметричной алопеции. Голова, лапы и хвост обычно поражаются последними.

Гиперадренокортицизм начинается незаметно для владельцев собаки и медленно прогрессирует в течение месяцев.

На текущее время диагностика синдрома Кушинга разнообразна. Для постановки диагноза можно использовать различные лабораторные методы, визуальную диагностику, а также проводить диагностические тесты.

Ультразвуковая диагностика применима только в случае дифференциации ГАК надпочечникового происхождения от патологии гипофиза.

Рис.2 Патологический надпочечник.

Особое внимание стоит уделить гематологическим и биохимическим исследованиям крови. У собак, с предварительным диагнозом ГАК можно выделить следующие особенности лабораторных исследований.

Клинический анализ крови: нейтрофилия, лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения. В биохимическом исследовании наблюдается повышение уровня триглицеридов и холестерина, снижение уровня мочевины, повышение щелочной фосфатазы.

Стоит уделить внимание и анализу мочи, в результатах которого отмечается снижение удельного веса.

Рис.3 Собака шитцу, 9 лет, гипофизарная форма ГАК.

Редко проводимое исследование при подозрении на ГАК – радиография. При данном исследовании отмечают признаки остеопороза, минерализации надпочечников. Адреномегалия является крайне редкой находкой при рентгенографии брюшной полости, все же большое увеличение предполагает, но не диагностирует, наличие карциномы надпочечников.

Компьютерная томография – дорогостоящий вид исследования, в последнее время все чаще применяемый для визуализации новообразования гипофиза, опухолей надпочечников, гиперплазии надпочечников.

Диагностические тесты, применяемые в практике, являются подтверждением или полным опровержением диагноза. Скрининг-тесты – АКТГ-стимулирующий тест, а также проба с низкими уровнями дексаметазона. В арсенале ветеринарного врача также имеется тест на соотношение кортизол/креатинин в моче. У всех исследований есть и свои преимущества, и свои недостатки.

Из личного опыта автора, соотношение кортизол/креатинин в моче, не является тестом, на который можно полагаться при постановке окончательного диагноза. Данный тест используется в практике крайне редко. Данное соотношение является идеальным для исключения гиперадренокортицизма (если результат в норме), но не подтверждает наличие заболевания. В данном случае моча должна быть собрана дома, утром, при спонтанном мочеиспускании, без стресса. Чувствительность данного теста приближается к 98% 3 .

Рис.4 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.

Дексаметазоновая проба (проба с низкими уровнями дексаметазона) – у пациента собирают около 3 мл плазмы или сыворотки для определения концентрации кортизола; далее, вводят внутривенно дексаметазон из расчета 0,01мг/кг; далее, собирают вторую пробу для определения концентрации кортизола через 3-4 часа и третью пробу через 8 часов после введения дексаметазона.

Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона не подходит для определения ятрогенного гиперадренокортицизма. Также она довольно длительна по продолжительности – 8 часов. Тем не менее, она более надежна для подтверждения гиперадренокортицизма, так как позволяет диагностировать у собак все случаи гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения и в 90-95 % случаях гипофизарный гиперадренокортицизм. Концентрация кортизола более 40 нмоль/л через 8 часов предполагает подтверждение диагноза гиперадренокортицизм.

Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим выбором для дифференциации спонтанного и ятрогенного гиперадренокортицизма. Проба с АКТГ является незаменимой для мониторинга лечения синдрома Кушинга.

Техника проведения данного теста: Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола. Далее, введение 0,25 мг синтетического АКТГ внутривенно или внутримышечно. Собакам весом менее 5кг – 0,125мг. Взятие второго образца крови через 30-60 мин после введения АКТГ внутривенно и 60-90 мин, — после внутримышечного введения. Результаты теста считаются позитивными, если после стимуляции АКТГ уровень кортизола вырос> 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола 3 .

Хирургическое лечение применимо в случае с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения имеет лучший прогноз, если опухоль может быть полностью удалена хирургическим путем. Односторонняя адреналэктомия требует большого опыта и экспертной оценки, из-за сложной анатомии. Техника хорошо описана с использованием паракостального, бокового доступа. Во время проведения операции и после нее требуется дополнительное введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов, так как кора противоположного надпочечника будет атрофирована и не способна адекватно отвечать на стресс.

Хирургическое лечение применимо и в случае с гипофизарным происхождением ГАК. Но хирургическое вмешательство, в данном случае, технически сложная и ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью. Частыми осложнениями являются кровотечение и неполная визуализация и удаление большего поражения. Может развиться транзиторный несахарный диабет.
Медикаментозное лечение применяется довольно широко. Даже несмотря на официальную недоступность на территории России таких препаратов как Трилостан или Митотан, их применение является по сути единственным лечением ГАК.

Назначение в виде лечения препаратов с содержанием кетоконазола или L-дипренила является малоэффективным и практически не используется. Альтернативная терапия имеет или минимальный эффект, либо эффект отсутствует вовсе. Мелатонин, метапирон, бромокриптин – все эти препараты не имеют доказанной эффективности при лечении ГАК 2 .

Препаратом выбора, на взгляд автора, является Трилостан («Веторил»). Трилостан — обратимый конкурентный ингибитор 3β- гидроксистероиддегидрогеназы, блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировки, применяемые для животных – от 2,5 до 5мг/кг, 1 раз в день. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л 7 .

Митотан эффективный и относительно безопасный препарат для применения у собак с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения. Однако собаки с опухолью надпочечников склонны быть более устойчивыми к митотану, чем собаки с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Митотан назначают внутрь в дозе 50 мг/кг/день. Его следует давать вместе с кормом, так как это жирорастворимый препарат. Лечение митотаном относительно безопасно, а побочные эффекты, которые возникают наиболее часто, например, анорексия, рвота или диарея, редко серьезны, при условии, что их рано заметили, так что лечение митотаном может быть приостановлено.

Подводя итог данному обзору, можно отметить широкие возможности диагностики синдрома Кушинга, а также распространенные методы лечения данного заболевания. Продолжительность жизни собаки с ГАК, в среднем, 30 месяцев. Так, например, пациент бостон-терьер «Тема», являющийся пациентом автора, на текущий момент имеет продолжительность жизни после постановки диагноза 18 месяцев.

Также необходимо отметить факт, что в 80-85% случаев диагностируется гипофизарный гиперадренокортицизм.

источник

  1. Полиурия/ полидипсия(увеличение потребления воды и частое мочеиспускание)

Наиболее распространённым симптомом является жажда (увеличение потребляемой воды) и возникающее как следствие этого – учащенное мочеиспускание. Этот симптом присутствует более чем у 85% всех заболевших собак и объем потребляемой жидкости увеличивается от нормы в 2 и более раз. Животные, приученные к культуре поведения (туалет, выгул) страдают от перепроизводства мочи и имеют проблемы с мочевым пузырём, который быстро заполняется.

  1. Полифагия(повышенный аппетит)

Увеличение аппетита – ещё один распространённый клинический симптом, который наблюдается у 80% пораженных животных. Чувство постоянного голода толкает их на попрошайничество, воровство и рытьё в мусорных отходах. Не смотря на наличие других симптомов, хозяин заболевшей собаки ошибочно может считать, что присутствие такого аппетита есть хорошее состояние её здоровья в целом.

Увеличение живота – это общий симптом у 80% пораженных животных. «Пузатый» вид является результатом перехода жира в область живота, что приводит к ослаблению и атрофии мышечной массы брюшной полости.

  1. Выпадение волос и изменения на коже

Алопеция (выпадение волос) одна из наиболее распространённых причин обращения к ветеринару для оценки состояния собаки. От 50 до 90 % собак присутствует именно этот симптом. Выпадения волос начинается в районах большего износа, например локти, прогрессируя на фланги (бока и живот), в конечном итоге только голова и конечности имеют волосы. Кожа становится тонкой, легко травмируется, медленно заживает.

  • Гипофизарный гипераденокортицизм –PDH (болезнь гипофиза).Заключается в выделении гипофизом гормона АКТГ, который стимулирует надпочечники производить глюкокортикоиды. В большинстве случаев диагностики этого заболевания именно опухоль гипофиза провоцирует перепроизводство гормона АКТГ. К этой форме болезни PDH относят до 80% случаев заболевания Иценко-Кушинга у собак.
  • Гипераденокортицизм на основе болезни надпочечников.Как правило, эта форма заболевания является следствием опухоли коры надпочечников, что вызывает перепроизводство глюкокортикоидов. Опухоли надпочечников в 20% случаев являются причиной болезни Кушинга у собак.
  • Тест мочи на кортизол, креатин.Для выполнения этого теста моча животного собирается дома и отправляется в лабораторию. Большинство собак имеют ненормальный результат, но исходя из того, что подобные отклонения от нормы характерны и иным болезням, необходимость проведения следующих тестов является актуальной.
  • Тест LDDST (малая дексаметазоновая проба).При введении малых доз дексаметазона, уровень кортизола у здоровых собак заметно снижается через 8 часов. Большинство собак с болезнью Кушинга (до 90%) не имеют этого показателя. Иногда результаты этого теста помогают определить форму болезни.
  • Тест АКТГ.Это функциональный специфический тест в диагностике болезни Кушинга. И хотя по его результатам различить тип болезни проблематично, но в особо сложных случаях он помогает при диагностике оценки функции надпочечников. Его принцип основан на измерении концентрации кортизола в сыворотке крови собаки до и после введения синтетического аналога АКГТ, стимулирующего надпочечники. Собаки с синдромом Кушинга имеют значительное увеличение уровня кортизола. Его используют также и для того, чтобы оценить эффективность терапии.
  • УЗИ брюшной полости.Эти исследования являются полезными во всех случаях т. к. позволяют реально оценить состояние всех внутренних органов заболевшего животного, их размеры, опухоли, метастазы.
  • Тест LDDST (высокая дексаметазоновая проба).Используется не часто, но его результаты помогают различить две формы болезни Кушинга – гипофизарный гипераденокортицизм и гипераденокортицизм на основе болезни надпочечников.

До недавнего времени был единственным препаратом для лечения собак, зависимых от гипофизарной формы болезни Кушинга в силу относительно невысокой цены и простоты в применении. Недостатком его является только наличие побочных эффектов, контроль за которыми осуществляется частым мониторингом крови пациента. На начальных этапах терапии этим препаратом требуется тщательный контроль и тесное общение между ветеринаром и владельцем собаки.

Лечение препаратом трилостан, это альтернатива лечению Lysodren, но несколько дороже. Используется для лечения собак с опухолями надпочечников. Принцип применения аналогичен Lysodren. Во многих случаях, после нескольких месяцев терапии, доза должна быть увеличена.

Anipryl пропагандируется для лечения болезни Кушинга у собак, но его эффективность под вопросом.

источник

Гиперадренокортицизм (синдром Кушинга) — одно из самых распространенных заболеваний эндокринной системы у собак и достаточно редко встречающийся недуг у кошек. Причиной болезни является повышенная выработка гормонов коры надпочечников, в основном кортизола.

Различают гиперадренокортицизм спонтанный, который может быть вызван как гиперплазией гипофиза или поражением его опухолью (болезнь Кушинга), так и первичным заболеванием надпочечников — аденома или карцинома надпочечника (синдром Кушинга). Существует и ятрогенный гиперадренокортицизм, вызванный избыточным поступлением в организм кортикостероидных гормонов извне.

Заболеванию подвержены в основном пожилые животные – средний возраст 7-12 лет. Хотя при гипофизарном адренокортицизме возрастной диапазон может составлять от 2 до 16 лет. Болезнь может проявиться у животного любой породы, но наиболее предрасположены пудели, таксы, боксеры, различные терьеры, бигли.

Клинические симптомы связаны с многогранным влиянием кортизола практически на все жизненно важные системы – мочеполовую, сердечно-сосудистую, нервную, скелетно-мышечную, репродуктивную и иммунную. Также поражается печень, а также кожа, почки и другие эндокринные железы. Основные признаки, на которые в первую очередь следует обратить внимание владельцу животного — сильная жажда и учащенное мочеиспускание с недержанием мочи как в течение дня, так и ночью. Также в этиологии болезни отмечается повышенный аппетит, отвисший живот, сонливость, непереносимость физических нагрузок и мышечная слабость, ожирение. Из кожных проявлений – симметричная алопеция, кальциноз и гиперпигментация кожи. Встречаются нарушения полового цикла, атрофия семенников. Более редки неврологические признаки, связанные с новообразованием гипофиза — депрессия, нарушение координации движений, слепота, анизокория (неравенство величины зрачков правого и левого глаза) и т.п. К сопутствующим проявлениям относят вторичный сахарный диабет, тромбоэмболию легочной артерии, инфекции мочеполовой системы, пиодермию.

Читайте также:  Адреналин кортизол витамин с

При проведении лабораторных исследований в крови выявляются следующие тенденции: высокий уровень щелочной фосфатазы; повышение уровней АЛТ, холестерина, глюкозы; эритроцитоз; эозинопению; лимфопению; лейкоцитоз; низкий уровень гормонов щитовидной железы.

Моча имеет низкую плотность, иногда имеет место протеинурия и пиурия. Проведение УЗИ и рентгенографии брюшной полости позволяет выявить наличие опухолей надпочечника, кроме того при синдроме Кушинга характерна гепатомегалия (увеличение печени). Для более точного подтверждения диагноза в гуманной медицине используют КТ и МРТ гипофиза и надпочечников.

Определение базального кортизола в сыворотке крови имеет низкую диагностическую ценность. Поэтому, для подтверждения диагноза проводят определенные скрининг-тесты. Для первичной диагностики можно использовать соотношение кортизол/креатинин в моче (при отрицательном результате – данный диагноз маловероятен).

Малая дексаметазоновая проба и стимулирующая проба с АКТГ позволяют с высокой точностью выявить гиперадренокортицизм. Большая дексаметазоновая проба позволяет дифференцировать гиперадренокортицизм надпочечникового и гипофизарного происхождения.

Лечение при новообразовании надпочечника заключается в адреналэктомии (хирургическая операция удаления надпочечника). При консервативном лечении препаратом выбора врачей ветеринарного центра «Зоовет» является митотан, его применяют как при болезни, так и при синдроме Кушинга. Однако собакам с опухолью надпочечника требуются часто более высокие дозы, чем собакам с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Альтернативные методы лечения заключаются в медикаментозной терапии L-депренилом, кетоконазолом (низоралом), ципрогептадином (перитолом). У разных животных в разных исследованиях результаты лечения были неодинаковы (часто эффективность терапии не превышала 25%). Гипофизэктомия (удаление опухолей гипофиза хирургическим путем) и облучение гипофиза практически не используются вследствие отсутствия надлежащего технического оснащения и высокого риска при проведении подобной терапии.

У многих животных прогноз благоприятный – особенно если после начала медикаментозной терапии митотаном животное пережило 16-недельный срок. Срок выживания в одном из проведенных исследований колебался от нескольких недель до 7 лет. Средний период составляет около 2 лет. Плохой прогноз при макроаденоме гипофиза, адренокарциноме надпочечника с метастазами и у животных с неврологическими проявлениями.

источник

Синдром Кушинга, или гиперадренокортицизм – распространенная эндокринопатия собак, очень редко встречающаяся у кошек. Это состояние связано с избытком в организме гормона надпочечников – кортизола. Заболевание характерно для собак среднего и старшего возраста, любой породы.

Причиной, вызывающей гиперадренокортицизм у собак, являются новообразования головного мозга (гипофиза) или надпочечника, реже – обоих надпочечников. В большинстве случаев новообразования доброкачественные, редко – злокачественные. В норме кортизол находится в крови в очень низких концентрациях, резко повышается во время стресса, а после возвращается в норму. Этот баланс обеспечивается совместной работой головного мозга и надпочечников: во время стресса гипофиз выбрасывает в кровь адренокортикотропный гормон ( АКТГ), который стимулирует надпочечники к выработке кортизола. Высокий уровень кортизола воздействует на гипофиз, и он прекращает выработку АКТГ, прекращается стимуляция надпочечников. При образовании в гипофизе – идет постоянная стимуляция надпочечников, что заставляет их вырабатывать много кортизола, если же причина в надпочечниках, то они бесконтрольно, самостоятельно выбрасывают в кровь гормон, подавляя работу гипофиза.

Симптомы заболевания проявляются медленно, что затрудняет раннюю диагностику. К ним относятся:

  • Повышенная жажда и мочеиспускание,
  • Ухудшение качества шерсти — симметричные, не воспалительные участи облысения в основном в области живота, боков. Шерсть светлеет.
  • Истончение кожи, плохое заживление ран.
  • Отсутствие течек у некастрированных сук.
  • Слабость, уменьшение мышечной массы, обвислый живот.

Диагностика трудоемка и довольно длительная. Кроме рутинных анализов крови и мочи необходимо проведение дополнительного обследования. Самым простым, доступным и недорогим методом является анализ мочи на соотношение кортизол/креатинин. Однако у этого метода есть несколько недостатков: во-первых часто возникают сложности с забором образца мочи владельцем самостоятельно, а при сдаче в клинике ( что является стрессом для животного) возможно получение ложно положительных результатов; во-вторых – нормальные значения позволяют исключить гиперадренокортицизм, но не позволяют подтвердить его. Основанием для постановки диагноза служит малая дексаметазоновая проба – это стимуляционный тест, занимающий около 8-9 часов. Так же, для уточнения локализации образования проводят УЗИ надпочечников и большую дексаметазоновую пробу. Реже есть показания для проведения МРТ головного мозга для оценки размера и положения новообразования.

Лечение зависит от локализации новообразования и клинического состояния животного. При гипофизарной форме показана консервативная терапия препаратами, блокирующими синтез кортизола. При надпочечниковой — подход очень индивидуален, зависит от многих факторов.

В связи с тем, что синдром Кушинга – заболевание пожилых животных часто есть противопоказания к операции, поэтому выбирают консервативный метод. К сожалению, есть трудности с приобретением препаратов, так как они мало востребованы и не завозятся в Россию в большом количестве. В основном приходится заказывать на иностранных сайтах или в интернет-магазинах.

При успешной диагностике и правильном лечении у животных нормализуется качество жизни, применение препаратов пожизненное, однако не обременительное для хозяев.

Статья подготовлена врачами терапевтического отделения «МЕДВЕТ»
© 2015 СВЦ «МЕДВЕТ»

источник

Организм собаки с синдромом Кушинга 24 часа в сутки находится в искусственно стрессовом режиме. Это истощает животное не только физически, но и психически. Аномальные дозы кортизола могут приводить к необратимым неврологическим изменениям.

Чтобы остановить этот разрушительный процесс как можно быстрее началом адекватного лечения, внешние симптомы прежде необходимо подтвердить профессиональной диагностикой.

Кортизол системно воздействует на все функции организма. Вырабатываясь в таких патологических количествах, он создаёт и поддерживает биохимическую картину постоянного стресса. В ответ на это организм изо всех сил борется с таким несуществующим стрессом и значительно истощается.

По мере течения болезни признаки появляются постепенно:

  1. Появляется сильная жажда. Симптом заметить достаточно легко — собака много пьёт без видимых причин.
  2. Существенно увеличивается количество мочеиспусканий. Это логичное следствие первого симптома и владельцу этот фактор начинает принять немалый дискомфорт в устоявшемся режиме.
  3. Животное в апатичном состоянии и много спит, выглядит очень устало даже при минимальных нагрузках.
  4. Кожа сильно пересыхает, начинают образовываться трещины.

По мере течения заболевания функциональные изменения происходят не только в иммунной и мочеполовой системе, а уже затрагивают нервную, сердечно-сосудистую и костную системы.

  1. У собаки прогибается позвоночник.
  2. За счёт атрофии брюшных мышц начинает провисать живот.
  3. На боках, животе и спине стремительно выпадает шерсть. При этом на коже отсутствуют какие-либо воспаления.
  4. У сук прекращается течка.
  5. У кобелей происходит атрофия семенников.
  6. Кортизол мобилизует запасы жира и углеводов, повышает уровень глюкозы в крови, и в результате у собаки возникает выборочное ожирение. Конечности остаются тонкими, а подгрудок и брюшина обрастают жиром.
  7. По причине трансформации белков в глюкозу атрофируются все мышцы.
  8. Возможно прогрессирующее развитие остеопороза: конечности искривляются, происходят непредвиденные переломы.

Для подтверждения или исключения у собаки синдрома Кушинга стоит задача определить уровень кортизола в крови и выявить первопричину его патологической концентрации: проблема в надпочечниках или гипофизе. При этом стандартный набор диагностических методов при гиперкортицизме состоит из:

  • клинического анализа крови;
  • биохимического анализа крови;
  • анализа мочи;
  • УЗИ брюшной полости;
  • рентгена;
  • МРТ и компьютерная томография при серьёзных подозрениях на макроаденому гипофиза.

Но, как показывает практика, не все эти методы действительно помогают поставить правильный диагноз.

Уровень кортизола в крови у собаки часто бывает повышен и без гиперкортицизма. Это физиологически происходит естественным образом при волнении или при других заболеваниях.

К тому же, выработка секреции происходит нерегулярно, этот механизм отчасти непредсказуемый. Поэтому является большой ошибкой ставить собаке диагноз синдром Кушинга на этом основании.

Аналогичная ситуация с определением соотношения пропорций кортизол/креатинин в моче. Высокое соотношение, как и в случаях с анализом крови, бывает и в ряде других ситуаций, и полученные результаты нельзя расценивать как повод для диагноза.

По причине сбоя в гипофизе из-за аденомы (при гипофизарной форме) надпочечники работают в аномально активном режиме. В силу этого совершенно естесственно, что их структура и размер могут меняться: один может полностью атрофироваться, а второй наоборот увеличится в размере. Этот немаловажный факт может сымитировать опухолевое поражение.

Какие могут возникнуть варианты на мониторе в процессе УЗИ:

  1. Размер надпочечников одинаковый, но у одного — структурные изменения.
  2. Один из надпочечников уменьшенного размера, но структура целостная.
  3. Один уменьшенный, второй с изменённой структурой.

Функциональный тест — большая дексаметазоновая проба (БДП) —проводится, чтобы максимально точно определить по причине чего (гипофиза или надпочечников) аномально выделяется кортизол.

Если ГАК (гипоадренокортицизм) гипофизарный, введенная большая доза Дексаметазона снизит кортизол в крови собаки. Если патология вызвана поражением надпочечника, никаких изменений не произойдёт.

  1. Первая проба крови на кортизол.
  2. Вводится Дексаметазон — 0,1 мг/кг внутривенно.
  3. Спустя 4 часа — вторая проба на кортизол.
  4. Спустя ещё 4 часа — третья проба.

Второй важнейший функциональный тест — определение уровня АКТГ в крови — проводится уже в ходе лечения, чтобы понимать, насколько успешен процесс.

  1. Первая проба крови на кортизол.
  2. Инъекция Синактена (5 мг/кг)
  3. Спустя 1,5 часа — вторая проба крови на кортизол.

На фотографиях ниже видны различные проявления синдрома Кушинга у собак на разных стадиях.

При подозрении на синдром Кушинга у питомца для подтверждения диагноза выбирайте по мере возможности проверенные клиники с многолетним опытом. Неверно поставленный диагноз и неадекватное лечение в результате могут существенно и внезапно сократить продолжительность жизни вашей собаки.

источник

Автор (ы): Н. А. Игнатенко, кандидат ветеринарных наук, член Европейского общества дерматологов, член Европейского общества эндокринологов, г. Киев / N. Ignatenko DVM, PhD, Member of ESVD, ESVE, Kiev
Журнал: №6 — 2012

Сокращения: АКТГ – адренокортикотропный гормон, КРГ — кортиколиберин, АДГ – антидиуретический гормон, ОАК – общий анализ крови, АлАТ – аланинаминотранфераза, ТТГ – тиреотропный гормон, УЗИ – ультразвуковое исследование, КПВ – каудальная полая вена, КТ – компьютерная томография , МРТ – магнитно-резонансная томография, МАО – моноаминоксидаза.

Гиперадренокортицизмом называют устойчивое хроническое повышение уровня кортизола в крови. Термином «синдром Кушинга» часто пользуются, определяя данное заболевание, но под этим определением подразумевается совокупность клинических и химических нарушений, обусловленных хроническим воздействием избыточного уровня глюкокортикоидов. В то время, как определение «болезнь Кушинга» относится только к тем случаям синдрома Кушинга, в которых речь идет о гипофизарном гиперадренокортицизме, вызванном избыточной секрецией АКТГ гипофизом. Несмотря на то, что у собак наиболее часто встречается именно гипофизарный гиперадренокортицизм, для простоты описания используется термин «синдром Кушинга».

Физиология коры надпочечников и патофизиология заболевания

Кортизол синтезируется в корковом слое надпочечников, в котором синтезируются более тридцати видов гормонов, в разной степени имеющих клиническое значение. Гормоны принято разделять на три группы: минералокортикоиды (играющие важную роль в водном обмене), глюкокортикоиды, стимулирующие глюконеогенез,и половые гормоны. Схематично строение надпочечника изображено на рис.1. Кортизол вырабатывается в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников.

Рис.1:Схематическое изображение надпочечника

Процесс секреции кортизола надпочечниками регулируется в большей степени адренокортикотропным гормоном (АКТГ), вырабатываемым передней долей гипофиза, которая, в свою очередь, контролируется гипоталамическим кортикотропин- высвобождающим гормоном (КРГ). КРГ секретируется нейронами в передней доле паравентрикулярного ядра в гипоталамусе. Кортизол оказывает прямое отрицательное воздействие на гипофиз и гипоталамус, уменьшая секрецию АКТГ и КРГ. Эти механизмы обратной связи регулируют уровень кортизола в плазме, что отображено на рис 2.

Рис. 2 Схема регуляции секреции кортизола, АКТГ и КРГ

Причинами развития гиперадренокортицизма у собак могут быть:

1. Гипофизарные опухоли, секретирующие избыточное количество АКТГ и приводящие рано или поздно к гиперплазии надпочечников ( в 80-85% случаев у собак);

2. Аденома либо аденокарцинома коры надпочечников, автономно продуцирующая чрезмерное количество кортизола;

3. Ятрогенный гиперадренокортицизм, вызванный избыточным длительным применением глюкокортикоидов (системным и местным).

У человека описаны также гипофизарная гиперплазия, вызванная избыточной секрецией КРГ, а также различные не гипоталамические и не гипофизарные опухоли, которые в избытке могут секретировать АКТГ, но подобного рода нарушения не описаны у собак.

Гиперадренокортицизм является болезнью собак среднего и пожилого возраста. Гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения встречается у более пожилых животных со средним возрастом 11-12 лет (диапазон от 7 до 16 лет). Гипофизарный гиперадренокортицизм может встречаться раньше, в среднем в 7-9 лет (диапазон встречаемости от 2 до 12 лет). Синдром Кушинга может развиваться у любой породы, но наиболее часто к нему предрасположены таксы, пудели, джек рассел-терьеры и стаффордширские терьеры. У собак крупных пород (весом больше 20 кг) чаще развиваются опухоли надпочечников. Считается, что у гипофизарного гиперадренокортицизма отсутствует половая предрасположенность, а гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения в 60-65% случаев встречается у сук.

Клиническая картина будет характерна для избыточного содержания кортизола в организме. Наиболее часто в клинику обращаются владельцы собак, у которых животные страдают от симптомов полидипсии-полиурии, полифагии, увеличивающегося объема живота, снижения переносимости нагрузок, алопеции, истончения кожи, возможного появление комедонов, кальциноза кожи. Также могут наблюдаться затянувшийся анэструс у сук и атрофия семенников у кобелей. Следует отметить симптомы, которые редко встречаются при гиперадренокортицизме, и их наличие должно вызвать сомнения специалиста, осматривающего животное, в том, что у собаки есть гиперадренокортицизм. К таким симптомам относят зуд, плохой аппетит, боли, хромоту, рвоту и диарею. Клинические симптомы объяснимы, если вспомнить роль кортизола в организме и его влияние на органы и системы (Табл. 1)

Таблица 1 Влияние избытка кортизола на органы и системы организма и клинические проявления

влияние глюкокортикоидов на различные органы и системы организма

стимулирует синтез определенных ферментов, повышенное отложение гликогена

усиление катаболизма белков, угнетение транспорта аминокислот в клетки мышц и другие клетки (за исключением печени).

мышечная гипотрофия и слабость,

тонкая сухая кожа, долгое заживление ран, образование рубцов

нарушение действия АДГ на уровне собирательных почечных канальцев вследствие ↑ кортизола;

повышение скорости клубочковой фильтрации

Угнетение иммунной системы, особенно Т-клеток, стероидный лифоцитолиз

замедление заживления ран

отрицательная обратная связь с гипофизом подавляет секрецию гонадотропных гормонов в гипофизе.

анэструс, атрофия семенников

Однако не всегда понятен патомеханизм развития тех или иных клинических признаков. Так, полифагию связывают с прямым действием кортикостероидов, но она характерна для собак, у людей она не наблюдается. Механизм развития кальциноза кожи, который наблюдается у собак при гиперадренокортицизме, до конца не исследован.

В некоторых случаях у животных могут развиваться неврологические признаки: депрессия, подавление обученного поведения, атаксия, анизокория, которые связывают с ростом опухоли гипофиза. Иногда у животных с синдромом Кушинга может развиваться миотония, характеризующаяся активными мышечными сокращениями. Они могут наблюдаться на всех четырех конечностях или только на задних.

Рис 3, 4, 5 Собака с обширным кальцинозом кожи вследствие гиперадренокортицизма

Рис 6. Истончение и сухость кожи вентральной брюшной стенки у собаки с гиперадренокортицизмом

Наиболее характерными изменениями в анализах крови являются стрессовая лейкограмма с лимфопенией. Избыток кортикостероидов может приводить к задержке дифференциации эозинофилов в костном мозге, как следствие – эозинопении;

— стероидный лимфоцитолиз приводит к лимфопении;

— стимулирующее воздействие кортизола на костный мозг может привести к повышению числа эритроцитов и тромбоцитов;

— нейтрофилия и моноцитоз являются следствием снижения краевого стояния лимфоцитов в капиллярах.

В биохимическом анализе крови наиболее значимым является повышение щелочной фосфатазы, которая может превышать границу нормы в 5-40 раз. Этот параметр видоспецифичен у собак, поскольку только у собак и эндогенный и экзогенный глюкокортикоиды вызывают выработку специфического печеночного изофермента щелочной фосфатазы. Однако повышение щелочной фосфатазы может встречаться не только при гиперадренокортицизме, но и при некоторых опухолевых процессах, сахарном диабете, противосудорожной терапии и болезнях печени и желчевыводящих путей.

Основные отклонения в биохимии и ОАК представлены в Таблице 2.

Лабораторные показатели при гиперадренокортицизме собак (Э. Торранс, К.Муни «Эндокринология мелких животных»)

Повышение уровня щелочной фосфатазы

Повышение уровня глюкозы натощак

Снижение содержания мочевины в крови

Увеличение содержания холестерина в крови

Увеличение уровня желчных кислот

Понижение уровня гормонов щитовидной железы

Снижение ответа на стимуляцию ТТГ

Удельный вес мочи 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола 10х10 -6 характерно для собак с гиперадренокортицизмом. Однако этот метод диагностики является скорее исключающим, чем подтверждающим: если у животного соотношение -6 \, то гиперадренокортицизм исключается. Если соотношение выше, то мы не можем поставить диагноз гиперадренокортицизм, поскольку проба отличается невысокой специфичностью. Соотношение может повышаться при заболеваниях, не связанных с надпочечниками. Поэтому в случае ее повышения рекомендовано проведение либо малой дексаметазоновой пробы, либо пробы с АКТГ.

Среди эндокринологических тестов используются также взятие проб с высокими дозами дексаметазона и определение эндогенного АКТГ. Однако необходимо помнить о том, что эти пробы не проводятся для диагностики и контроля лечения гиперадренокортицизма, их можно использовать лишь для дифференцировки гиперадренокортицизма гипофизарного и надпочечникового происхождения.

Поскольку заболевание прогрессирует медленно, а полифагию многие владельцы рассматривают как признак здоровья, часть из них спрашивает, нуждается ли его животное в действительности в пожизненном дорогостоящем лечении, которое может вызывать нежелательные побочные действия. Кроме того, снижение уровня в крови такого мощного противовоспалительного агента как кортизол может привести к обострению хронических инфекций: артриту, зуду вследствие пиодермии и др. Эти аспекты обязательно необходимо обсуждать с хозяевами собак до начала лечения. И, все-таки, лечение синдрома Кушинга позволяет продлить жизнь животного, существенно улучшив ее качество, поэтому ветеринарный врач должен рекомендовать лечение. Единственным редким исключением могут являться животные с тяжелой почечной недостаточностью. Выбор лечения определяется причиной, вызвавшей заболевание, опытом и возможностями врача. Однако необходимо также помнить о том, что лечение не назначается животному в сомнительных случаях, при отсутствии характерной клинической картины, только на основании лабораторных тестов.

Если рассматривать гиперадренокортицизм как паранеопластический синдром, возникший вследствие новообразования надпочечников или гипофиза, то логичным было бы удаление новообразования для решения проблемы.

Однако операции на гипофизе требуют сложной операционной техники, успешно их выполняют только в узкоспециализированных клиниках университета г. Утрехта, Нидерланды. Их результаты свидетельствуют о 86% успехе оперативного вмешательства с продолжительностью жизни более двух лет у 80% пациентов. Недостатками являются: отсутствие широкой возможности использования метода, высокая стоимость операции, возможные послеоперационные осложнения: транзиторный несахарный диабет, необходимость пожизненной заместительной терапии кортизоном и тироксином. Более эффективным и безопасным методом является медикаментозная терапия.

Читайте также:  24 часовой тест слюны на кортизол

Хирургическое удаление надпочечников проводится в случае гиперадренокортицизма, вызванного новообразованием надпочечников. Техника операции менее сложная, чем удаление новообразования гипофиза, но требует высокой квалификации хирурга. Следует учитывать анестезиологические риски, связанные с повышенной вероятностью тромбоэмболии у собак с гиперадренокортицизмом, важностью интенсивного послеоперационного мониторинга. Смертность в первые две недели послеоперационного периода может составлять до 78%, поэтому основным методом выбора остается медикаментозная терапия. Рекомендованными препаратами являются митотан и трилостан.

Митотан -дихлордифенилдихлорэтан (ДДД) цитотоксический препарат, селективно разрушающий пучковую и сетчатую зоны коры надпочечников, структурно сходен с инсектицидом ДДТ. Жирорастворим, необходимо всегда давать животному с едой. Существуют две схемы приема митотана. При первой схеме целью является частичное разрушение коры надпочечников, при второй – полное с последующей пожизненной заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.

Протокол первой схемы: Начальная дозировка – 25 мг/кг день во время еды за 2 приёма. Ежедневный прием до исчезновения симптомов полидипсии-полиурии, полифагии. В случае возникновения побочных действий: рвоты, диареи, вялости, апатии, атаксии немедленно прекратить прием препарата. Поддерживающая дозировка: 2мг/кг х2 раза в неделю. Первый тест с АКТГ – через 7 дней.

При второй схеме митотан используется в более высокой дозировке с пожизненной заместительной терапией. Побочные действия при лечении митотаном могут возникать в 30% случаев. При передозировке препарата возможно развитие гипоадренокортицизма.

Трилостан — обратимый конкурентный ингибитор 3β- гидроксистероиддегидрогеназы,

блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировка, рекомендуемая производителем: 3-6 мг/кг 1 раз в день с едой. Дозировки, рекомендуемые Нельсоном, Фельдманом, Веннер: макс 2,5 мг один раз в день, или 1,0- 2,5 мг дважды в день. Дозировка подбирается индивидуально каждому пациенту. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают, затем контрольные пробы с АКТГ проводят через 10, 30, 90 дней и каждые 4-6 мес. Возможные побочные действия: угнетение, снижение аппетита, электролитные нарушения, — обратимы. В случае их возникновения необходимо прекратить давать препарат, провести пробу с АКТГ, в случае снижения дозы кортизола ниже – 20 нмоль/л, проводится заместительная терапия кортикостероидами.

Сравнительный анализ продолжительности жизни собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом при приеме митотана и трилостана показал следующее.

Митотан — средняя продолжительность жизни — 708-720 дней.

Трилостан — средняя продолжительность жизни при приеме один раз в день — 662-900 дней; при приеме два раза в день: 662-930 дней. Большая продолжительность жизни у животных, принимающих трилостан дважды в день, может быть связана с тем, что период полувыведения трилостана составляет 10 часов, и однократного приема не хватает всем животным для компенсации синдрома Кушинга.

Из альтернативных методов лечения гиперадренокортицизма было описано лечение кетоконазолом, который, кроме противогрибкового действия, оказывает ингибирующее действие на синтез стероидов. Р.Фелдмен указывает на отсутствие эффекта на лечение кетоконазолом у 20-25% животных, связывая его с нарушением всасываемости препарата в кишечник. Препарат назначают в дозировке 5 мг/кг х2 раза в день в течение 7 дней. При отсутствии изменений аппетита и полидипсии дозировку увеличивают до 10 мг/кг. Через 2 недели проводится контроль лечения пробой с АКТГ, при неэффективности доза увеличивается (максимально до 20мг/кг дважды в день). Побочные эффекты включают: анорексию, рвоту, диарею, гепатопатию и развитие желтухи. Автор рекомендует его использовать только в том случае, если отсутствуют другие варианты и возможности лечения гиперадренокортицизма.

L-депренил (селегенила гидрохлорид) – ингибитор МАО типа Б, использующийся для лечения болезни Паркинсона. Предполагают, что он угнетает секрецию АКТГ путем повышения допанергического тонуса по связи гипоталамус-гипофиз. Рекомендуемая доза: 1мг/кг 1 раз в день. В случае отсутствия эффективности дозу рекомендуется увеличить до 2 мг/кг. Контроль мониторинга лечения не проводится, поскольку пробы с АКТГ не показывают достоверного снижения уровня кортизола. Bryette указывал на неэффективность лечения у 50% животных.

Рис.10, 11 Такса с гиперадренокортицизмом до начала лечения и через полгода после начала лечения трилостаном

Синдром Кушинга является самой частой эндокринной патологией у собак среднего и пожилого возраста. В 80-85% случаев, — это гипофизарный гиперадренокортицизм. Самыми характерными симптомами являются полидипсия-полиурия, полифагия, отвисание брюшной стенки и увеличение контуров живота, слабость, одышка, непереносимость нагрузок. Диагностика заболевания комплексная, включающая, кроме рутинного клинического осмотра, биохимии и ОАК, проведение провокационной пробы с АКТГ либо супрессивной пробы с низкими дозами дексаметазона. Определение базального уровня кортизола не является диагностически ценным, используется только как этап в проведении описанных выше тестов. Лечение заболевания продлевает жизнь больных животных, улучшая ее качество. При обсуждении с владельцем вариантов терапии обязательно необходимо проинформировать владельца о достоинствах и недостатках, возможных побочных эффектах всех методов и медикаментов. Более часто используется медикаментозная терапия. Самыми эффективными препаратами для лечения гиперадренокортицизма у собак являются митотан и трилостан. Их применение должно сопровождаться регулярным мониторингом во избежание развития нежелательных побочных действий и ятрогенного гипоадренокортицизма. Не рекомендуется использование альтернативных методов медикаментозной терапии (кетоконазола,селегенила и т.д).

1.Э.Фелдмен, Р.Нельсон «Эндокринология и репродукция собак и кошек». — Москва «Софион».- 2008

2. Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных.Практическое руководство. – М.: Аквариум, 2006.

3. Astrid Wehner Vorlesung Hyperadrenokortizismus. -fuer Studenten MTK LMU.

4. Mooney C. T., Peterson M. E. Canine and Feline Endocrinology. — BSAVA, 2004.

5. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – С-Пб.: Литера, 2006.

6. Современный курс ветеринарной медицины Кирка. /Пер. с англ.- М.: ООО «Аквариум – Принт», 2005.

7. Dechra Veterinary Products, U.S. Website. Vetoryl package insert. Overland Park, Kan: Dechra Veterinary Products, 2008.

8. Ramsey IK. Trilostane in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40:269-283.

9. Bruette DS, Ruehl WW, Entriken XL, Darling L Aand Griffin DW Treating caninepituitary-dependent hyperadrenocortocism with L- deprenil. Veterynary Medicine August 1997: 711-727

источник

Диагностика гиперадренокортицизма собак: 2012г. Согласованные рекомендации Американского колледжа медицины внутренних болезней (мелкие домашние животные)

Фото из журнала Clinician’s Brief

Journal of Veterinary Internal Medicine November/December 2013

Перевод с англ.Васильев АВ

  • · Совместимые анамнез и данные физикального обследования. Большее количество находок усиливает подозрение. Биохимический анализ крови, общий анализ крови, анализ мочи, соотношение протеин: креатинин в моче, данные измерений артериального давления крови само по себе не являются показаниями для тестирования.
  • · Макроопухоль гипофиза
  • · Диабетическая собака с персистентно плохим ответом на высокие дозы инсулина, не вызванным другими причинами, с использованием опроса владельца
  • · Опухоль надпочечника
  • · Персистирующая гипертензия. ( Группа авторов не достигла консенсуса по этом пункту. Некоторые авторы не тестируют на HAC, если гипертензия была единственным нарушением).

Диагноз HAC не может быть подтвержден только с помощью визуализации (ультрасонография, CT, MRI) и должен основываться на гормональных тестах. Более того, визуализация нормальных надпочечников не исключает HAC.

Рентгенография

Могут наблюдаться растяжение живота, хорошее контрастирование из-за отложения жира, гепатомегалия и растяжение мочевого пузыря, также как минерализация бронхов и легочного интерстиция и кожи и подкожной ткани в зонах, предрасположенных к calcinosis cutis. Маленький размер печени делает HAC маловероятным. AT может визуализироваться как из-за масс-эффекта, так и из-за кальцификации опухоли.

Ультразвуковое изображение

Ширина надпочечников является наиболее информативным параметром. Поскольку длинная ось надпочечника часто непрямая как в медиальном, так и в дорсальном плане тела, изображения в поперечном сечении могут вести косым срезам и неправильным подсчетам размеров надпочечника. Различия, относящиеся к породе и размерам тела, также должны быть рассмотрены.

.Ультразвуковое исследование может оценить размер AT и, возможно, инвазию в сосуды и местные мягкие ткани. Симметричные, нормального размера или увеличенные надпочечники обнаруживают у собак с PDH, но слабая асимметрия также может наблюдаться. Умеренная асимметрия, контралатеральная атрофия надпочечников (ширина надпочечника 4 cм высоко коррелирует со злокачественностью. Инвазия в vena cava или смежные ткани может быть выявлена с помощью ультразвука, но CT и MRI более чувствительные техники для идентификации сосудистой инвазии и выявления метастазов. Поэтому, ультразвуковое исследование брюшной полости в идеале должно затем продолжаться CT или MRI до адреналэктомии. Дифференциация доброкачественной от злокачественной AT часто трудна, даже с использованием гистопатологического исследования. Собакам не должна проводиться адреналэктомия без подтверждения наличия AT(и атрофии контрлатерального надпочечника) при помощи ультразвукового исследования, CT, MRI, или комбинаций их.

Визуализация гипофиза

Визуализация гипофиза дает ценную информацию относительно тактики лечения и прогноза. Поражения гипофиза варьируют от маленьких скоплений гиперпластических клеток до больших опухолей. Отсутствие неврологических нарушений не исключает макроопухоль гипофиза (напр. опухоль, которая или >1 см в диаметре, простирающаяся выше турецкого седла или имеет соотношение гипофиз/головной мозг >0.31). Поскольку опухоли гипофиза могут быть довольно маленькими, CT и MRI с контрастным усилением может идентифицировать гипофиз нормального размера у собак с PDH.Кровоснабжение задней доли гипофиза является прямым ( артериальным), в то время как передняя часть гипофиза снабжается, главным образом, непрямым способом через портальную систему гипофиза; динамическая контрастная CT имеет преимущество для диагностики этих различий. У собаки с нормальным гипофизом, после внутривенного назначения контрастного вещества задняя часть гипофиза может быть идентифицирована первой. Эта фаза называется «флеш гипофиза» и ее отсутствие показывает атрофию задней части гипофиза, вследствие компрессии опухолью гипофиза. Смещение или искажение флеша может быть использовано для идентификации и локализации микроопухолей передней части гипофиза.Дорсальное смещение и сниженная интенсивность сигнала задней доли на Т1 взвешенной MRI также показывает наличие микроопухоли.

Авторы не рекомендуют специфическую технику изображения гипофиза; выбор отражает наличие и тип запрашиваемой информации. Со временем, некоторые опухоли гипофиза становятся макроопухолями. Поскольку для их лечения требуется радиационная терапия или гипофизэктомия и обе более эффективны при малом размере опухолей и в отсутствие неврологических нарушений, авторы рекомендуют проведение визуализации гипофиза для всех собак во время постановки диагноза на PDH. Если клинические особенности указывают на макроопухоль гипофиза, подтверждение требует визуализации. Визуализация также необходима для планирования лечения до, как гипофизэктомии, так и радиационной терапии.

Кортизол-секретирующая AT и опухоль гипофиза могут встречаться одновременно. Таким образом, авторы рекомендуют визуализацию гипофиза у собак с AT. Авторы рекомендуют визуализацию гипофиза, когда существуют несогласующиеся результаты предыдущих исследований (напр AT визуализируется, но cACTH концентрация не снижена, контралатеральный надпочечник не атрофирован , [>4 — 5 мм], или часть пораженного надпочечника выглядит нормальной).

  • · Диагностические изображения должны внимательно интерпретироваться и всегда в паре с гормональными исследованиями.
  • · Собаки не должны подвергаться адреналэктомии без подтверждения наличия AT (и атрофии контралатерального надпочечника) при помощи ультразвукового исследования
  • · Метастазы, инвазия vena cava опухолевыми массами, ширина надпочечника >4 см или комбинация этих находок с большой вероятностью говорит о злокачественности.
  • · Изображение гипофиза рекомендуется во всех случаях PDH и является необходимым в некоторых случаях.

Не существует тестов, имеющих диагностическую точность 100%. Позитивная и негативная прогностическая ценность тестов зависит от распостраненности заболевания. В популяции, надлежащим образом подвергнутой скрининговому обследованию так, что распостраненность заболевания высокая, все диагностические тесты будут более точными. Диагноз HAC зависит от проявления как: (1) увеличенной продукции кортизола или (2) сниженной чувствительности гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси (HPAA) к негативной глюкокортикоидной обратной связи. Единичное измерение базовой концентрации кортизола не имеет диагностической ценности. Пульсирующая секреция адренокортикотропного гормона (ACTH) приводит к вариабельным концентрациям кортизола, которые временами могут быть в пределах нормы. Собаки с неадренальными заболеваниями (NAI) могут иметь увеличенные концентрации кортизола.

Используемые тесты наиболее часто включают тест супрессии низкими дозами дексаметазона (LDDST), соотношение гормоны коры надпочечников: креатинин в моче (UCCR),и тест стимуляции с ACTH. Поскольку они были введены в ветеринарную практику с семидесятых-восьмидесятых годах прошлого века, авторы считают, что текущие границы норм и пороговые значения должны быть переоценены. Во первых, измеренные концентрации кортизола различаются среди тестов. Поэтому, оценки, в сущности, не могут использоваться взаимозаменяемо. Во вторых, методы и тесты изменились в течение последних десятилетий, но новые нормы не появились. В третьих, исследования, на основании которых были выработаны нормы имели множество недостатков, а именно, сравнение собак с HAC со здоровыми собаками в большей степени, чем с собаками с подозрением на наличие HAC; включение групп собак с малым количеством животных; и использование контролей с NAI, которые не подозревались на наличие HAC. Далее, исследования для оценки скрининговых тестов были выполнены в специализированных центрах с высокой частотой встречаемости заболевания, но эти тесты часто используются сейчас на первичном приеме в условия низкой встречаемости заболевания. В четвертых, частота встречаемости легких случаев HAC увеличилась с течением времени, возможно из-за увеличения знаний о заболевании и более раннего обращения к врачам. Случаи слабовыраженного заболевания будут иметь более низкую степень гиперсекреции кортизола, и пороговые оценки, установленные ранее, могут быть неприменимы.

Тестирование кортизола

В сыворотке или плазме крови измеряется общий кортизол (связанный или свободный); в моче и слюне измеряется только свободный кортизол. Доступны различные методы измерения ( напр. RIA, ELISA,хемолюминесценция).

Циркуляционные концентрации кортизола различаются, в зависимости от метода. Программа EQUAS,проведенная Университетом штата Мичиган, установила данные сравнительных измерений между лабораториями.Отмечены постоянные различия. Для примера, кортизол, измеренный в Immulite выше, чем измеренный в RIA (Dr R. Nachreiner, личные наблюдения). Существует разница между лабораториями, использующими те же самые технологии.В программе EQUAS в 27 лабораториях, использующих метод Immulite, обнаружены концентрации от 3,7 до 7,2 нг/дл (101–199 нмоль/л.) в той же самой пробе. Одиннадцать лабораторий, использующих тот же самый RIA; концентрации кортизола варьировали в одной и той же пробе от 3.0 до 5.0 нг/дл (83–137 нмоль/л).

Тип пробирки, тип образца, время центрифугирования и стабильность

Концентрации кортизола были теми же самыми, независимо от того, находились пробы в стеклянной или пластиковой посуде, в сыворотки или плазме и центрифугировались в течение 10 минут или 40 часов после забора крови. Кортизол стабилен в плазме и моче при температуре 4 и 25°C в течение 5 дней, но снижается в сыворотке при температуре 4, 25, и 37°C (по сравнению с −20°C). Однако, авторы рекомендуют для обеспечения надлежащего сохранения проб после центрифугирования либо хранить образцы охлажденными в холодильнике в течение 24 часов или в замороженном виде в течение более длительного периода при −20°C. Моча может храниться при 4°C до 4 дней или при −20°C в течение > 5дней. Образцы должны быть отправлены в лабораторию сразу же; тип образца не имеет значения и не требуется специальная упаковка.

Перекрестная чувствительность

Из-за связанной с методом перекрестной чувствительности среди различных стероидов ( преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, флукортизон, кортизон, гидрокортизон), авторые рекомендуют 24 часовой интервал между последним назначением стероида и измерением кортизола. Однако, 24 часовой период времени не будет устранять риск супрессии надпочечников, вторичной к назначению кортикостероидов.

Эффект липемии и гемолиза может различаться среди методов. Авторы рекомендуют контактировать с индивидуальной лабораторией для получения информации, относящейся к используемому методу.

Гипоталамо-Гипофизарно-Надпочечниковая ось и препараты

Многие препараты влияют на активность человеческой HPAA. Ряд этих препаратов не используются в ветеринарии, но метоклопрамид, клонидин, бупреморфин, кодеин, кломипрамин, церулетид и десмопрессин используются в ветеринарной медицине. За исключением десмопрессина, недостаточно исследований по этим препаратам в ветеринарной медицине.

Экзогенные прогестины и глюкокортикостероиды могут супрессировать HPAA. Продолжительность супрессии отражает продолжительность использования, дозу, способ применения, форму синтетического стероида (коротко или длительнодействующий препарат) и индивидуальную чувствительность и не может прогнозироваться.

  • Не рекомендуется какой -либо конкретный метод
  • Концентрации кортизола варьируют в зависимости от метода и среди лабораторий, использующих тот же самый метод. Границы норм и пороговые значения должны устанавливаться в каждой лаборатории; поэтому, авторы не рекомендуют специфические границы норм и пороговые значения.
  • Образцы для измерения кортизола должны центрифугироваться в пределах 1 часа после сбора, немедленно охлаждаться или замораживаться для более длительного хранения и быстро отправляться референсную лабораторию.

LDDST может демонстрировать сниженную чувствительность HPAA к негативной глюкокортикоидной обратной связи, одну из двух характеристик диагноза HAC. Дополнительно, дексаметазон может метаболизироваться быстрее у собак с HAC, чем у здоровых собак. Резистентность к супрессии дексаметазоном не относится с типу «все или ничего»; слабая резистентность может присутствовать в ранней стадии или в легких случаях и более тяжелая резистентность может иметься в продвинутых случаях HAC.

LDDST как скрининговый тест

Диагноз HAC выявляется измерением концентрации кортизола через 8 часов после введения дексаметазона. В человеческой медицине, поскольку пациенты со слабым HAC могут иметь более выраженную чувствительность к супрессии дексаметазоном,пороговые значения снижаются со временем. Как упомянуто выше, авторы считают, что обновленные пороговые оценки должны устанавливаться в каждой лаборатории. Однако, пороговые значения корректно не идентифицируют всех пациентов с HAC. В ветеринарной медицине, сообщенная чувствительность и специфичность LDDST варьирует от 85 до 100% и от 44до 73%, соответственно.

“Обратная” схема, в которой концентрация кортизола через 8 часов после введения дексаметазона была ниже порогового значения, но концентрация кортизола через 4 часа после введения дексаметазона увеличивалась, была описана у 5 собак с PDH. Поскольку эта модель весьма подозрительна на HAC, дальнейшие исследования должны быть продолжены.

Формы дексаметазона, дозы и время тестирования

Влияние времени дня и кормления

Собаки не демонстрируют циркадную секрецию кортизола. Поэтому, авторы считают, что время дня не влияет на результаты LDDST. Влияние кормления на результаты LDDST неизвестно. Авторы не рекомендуют кормить в течение выполнения теста. Голодание до тестирования не является необходимым, за исключением липемии, влияющей на результаты оценки кортизола.

Дексаметазон метаболизируется первично с участием цитохрома P450 3A4. Агенты, которые усиливают ферментную активность увеличивают клиренс дексаметазона и могут вызывать ложноположительные результаты. У человека такие агенты включают карбамазепин, фенитоин, рифампицин, барбитураты и зверобой. В ветеринарной медицине исследован только фенобарбитал. Доступные доказательства наводят на мысль об отсутствии эффекта фенобарбитала на результаты LDDST, хотя иногда собаки, леченные фенобарбиталом, могут не демонстрировать супрессию.

  • Авторы рассматривают LDDST как скрининговый тест выбора, за исключением подозрения на ятрогенный HAC.
  • LDDST должен выполняться с применением 0,01- 0,015 мг/кг дексаметазона натрия фосфата или дексаметазона полиэтиленгликоля внутривенно; рассчитайте дозу на основании исходного соединения, а не соли его.
  • LDDST может начинаться в любое время дня; избегайте кормления во время проведения теста.
  • Получите образцы крови до и через 4 и 8 часов после введения дексаметазона.
  • . Концентрация кортизола через 8 часов после введения дексаметазона используется для диагностики HAC. Клинический опыт авторов говорит о том, что концентрации кортизола у нормальных собак через 4 и 8 часов после введения 0,01 мг/кг дексаметазона ниже или очень близко к установленному лимиту в современных методах тестирования. Должны быть установлены новые пороговые значения.
  • « Обратный» паттерн требует дальнейшего тестирования на HAC.
  • . Поскольку клинические симптомы и биохимические отклонения у собак, получающих фенобарбитал, могут быть схожи с теми, которые наблюдаются при HAC, подтверждение HAC, у собак, получающих фенобарбитал, должно быть методом выбора. Если клинические и лабораторные отклонения сохраняются после перевода на другие антиконвульсанты (поддерживая подозрение на HAC), тогда LDDST может быть выполнен. Если отмена фенобарбитала невозможна, результаты LDDST должны интерпретироваться с осторожностью и должны быть рассмотрены другие диагностические тесты.
Читайте также:  Адреналин и кортизол сбой признаки

Принципы теста и диагностическая точность

Стимуляционный тест с ACTH оценивает резервы надпочечников и является золотым стандартом для постановки диагноза на ятрогенный HAC.Вследствие его низкой чувствительности, его диагностическая ценность как скринингового теста на спонтанный HAC ниже, чем у LDDST.

Чувствительность теста стимуляции с ACTH для всех форм спонтанного HAC собак варьирует между 57 и 95%. Установлено, что для собак с HAC, вследствие AT, чувствительность составляет 57-63%; для собак с PDH составляет 80-83%.Специфичность варьирует между 59 и 93%.

Формы, дозы и метод введения ACTH

Синтетические полипептиды, содержащие биологически активные первые 24 аминокислоты ACTH доступны, например Cortrosyn (cosyntropin) или Synacthen (tetracosactrin). Потенциальные возможности этих препаратов не сравнивались. Недавно, появился Cosyntropin только для внутривенного введения. Не было найдено разницы в концентрациях кортизола в ответ на внутримышечное введение 250 мкг Cortrosyn или внутривенного введения Cosyntropin у 18 здоровых собак. В некоторых странах доступны комплексные препараты ACTH.В одном исследовании концентрации кортизола через 60 минут после назначения комплексного препарата ACTH (2.2 U/kg внутримышечно) не отличались от концентраций после введения Cortrosyn (5 мгк/кг внутривенно). Не обнаружено разницы в средних пиковых концентрациях кортизола при сравненении внутривенного назначения и внутримышечного назначения 250 мкг Cortrosyn у здоровых собак; внутривенного и внутримышечного назначения 5 мкг/кг Cortrosyn у здоровых собак и собак с HAC; или внутривенного назначения 250 мкг/собаку и 5 мкг/кг Cortrosyn у собак с HAC.При сравнении действия различных доз cosyntropin (10, 5, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01 мкг/кг) на концентрации кортизола у здоровых собак, самая низкая доза, которая стимулировала максимальную секрецию кортизола, составляла 0,5 мкг/кг внутривенно.Депонированный tetracosactide (250 мкг/кг внутримышечно) и cosyntropin (5 мкг/кг внутривенно) вызывали схожие ответы кортизола через 60 минут после назначения у здоровых собак. Однако, ни дозы cosyntropin ниже 5 мкг/кг, ни депонированный tetracosactide не оценивались у собак с HAC.

Время забора

После назначения Cortrosyn в дозе 5 мкг/кг или 250 мкг/собаку внутривенно или внутримышечно, пик секреции кортизола наблюдается через 60 -90 минут. После введения 5 мкг/кг внутривенно не выявлена разница между концентрациями кортизола через 60 и 90 минут. При использовании 4 комплексных препаратов (2.2 U/kg внутримышечно) у здоровых собак, концентрации кортизола через 60 минут были схожими у всех препаратов, и схожи с концентрациями после введения Cortrosyn (5 мкг/кг внутривенно).Однако, в более позднее время концентрации кортизола значительно варьировали.

Влияние времени забора пробы и кормления

Собаки не демонстрируют циркудную секрецию кортизола. Как и с LDDST,авторы предполагают, что время дня не влияет на результаты тестов. Голодание до тестирования не является необходимым, за исключением липемии, влияющей на результаты оценки теста.

Хранение Cosyntropin

Cosyntropin может быть восстановлен и заморожен в разовых дозах при−20°C в пластиковых шприцах в течение 6 месяцев.Может ли замораживаться Synacthen не исследовано; согласно рекомендациям производителя он должен храниться при 2–8°C.

Влияние медикаментов

У людей ответ кортизола на ACTH может снижаться агонистами серотониновых рецепторов, прогестагенами, кетоконазолом и флуконазолом и может увеличиваться пропранололом. В ветеринарной медицине, способность кортикостероидов в любой форме, прогестагенов и кетоконазола супрессировать секрецию кортизола известна. Не было документировано влияние на тест стимуляции с ACTH у здоровых собак, получавших фенобарбитал в течение 8[(n = 12) или 29 недель (n = 12) или у собак с эпилепсией, лечившихся в течение 1 года (n = 5) или >2 лет (n = 5).

  • Тест стимуляции с ACTH является золотым стандартом диагностики ятрогенного HAC. Он менее полезен для диагностики спонтанного HAC.
  • Тест стимуляции с ACTH может быть выполнен в любое время дня.
  • Влияние кормления на тест стимуляции с ACTH неизвестно. Авторы рекомендуют не кормить в течение теста.
  • Вследствие большей чистоты и контроля качества, рекомендуется только использование синтетического ACTH, а использование комплексного ACTH обескураживает.
  • Иньекции Cortrosyn, Cosyntropin и Synacthen могут использоваться взаимозаменяемо.
  • Выполните тест, используя 5 мкг/кг выбранного соединения со взятием образцов крови до и через 60 минут после введения препарата. Авторы предпочитают внутривенное введение.
  • Депонированный tetracosactide необходимо вводить внутримышечно, но авторы не рекомендуют его использование до его тестирования у собак сHAC.
  • Прогестагены, глюкокортикоиды и кетоконазол супрессируют HPAA и снижают ответ на ACTH. Фенобарбитал не влияет, похоже, на результаты теста.

UCCR показывает интегративное отражение продукции гормонов коры надпочечников. Определение UCCR может быть выполнено одновременно с тестом супрессии высокой дозой дексаметазона (см. ниже). Комбинация имеет преимущество, потенциально демонстрируя как увеличенную продукцию кортизола, так и сниженную чувствительность к обратной связи с глюкокортикоидами. Когда единичные, случайно выбранные образцы мочи собираются в ветеринарной клинике, сообщенная чувствительность и специфичность UCCR при диагностике HAC варьирует от 75-100% и 20-25%, соответственно.Однако, используя протокол, приведенный ниже, у собак с физикальными и биохимическими изменениями, характерными для HAC,чувствительность обнаружения 2 базальных UCCR выше уровня порогового значения была 99% (95% доверительный интервал[CI], 94–100%) и специфичность была 77% (95% CI, 64–87%). У некоторых собак существуют значительные вариации день ото дня при выполнении UCCR. В слабо выраженных случаях UCCR может быть один день в пределах нормы и увеличиваться на следующий день.

Чтобы избежать влияния стресса, моча для UCCR должна собираться дома по меньшей мере за 2 дня до визита в ветеринарную клинику. Хотя образцы для UCCR могут собираться в любое время дня, утренняя моча может быть предпочтительнее,поскольку она обычно представляет продукцию мочи за несколько часов.

Глюкокортикостероиды и другие препараты, которые супрессируют секрецию кортизола, такие как прогестагены, могут снижать данные UCCR за счет супрессирования эндогенной супрессии кортизола. Лечение фенобарбиталом не влияется на UCCR. Неадренальные заболевания могут вызывать эндогенный стресс и увеличивать продукцию кортизола. Поэтому, высокие показатели UCCR у собак без высокой степени подозрения на HAC должны интерпретироваться с осторожностью.

  • UCCR является чувствительным тестом для выявления гиперсекреции кортизола
  • Чтобы избежать ложноположительных результатов, моча должна быть собрана дома минимум за 2 дня до визита в ветеринарную клинику.

Важно дифференцировать PDH и AT, поскольку их лечение и прогноз различаются. Спонтанный HAC, вследствие эктопической секреции ACTH или секреции кортизола, вызванной приемом пищи, встречается редко.Биохимические тесты (ACTH собак или cACTH, LDDST, HDDST, супрессия дексаметазоном UCCR) могут дифференцировать PDH и AT, но нет 100% точного теста. Дифференцирующие тесты не должны выполняться, если скрининговый тест не дал положительного результата.

Принципы теста

ACTH собак секретируется в гипофизе эпизодически, в режиме пульсации у здоровых собаки и собак с PDH. Наличие циркадного ритма убедительно не продемонстрировано, хотя в одном исследовании сообщалось о более высоких плазматических концентрациях в конце дня, в сравнении с утренними. Концентрации cACTH не различались у здоровых собак и собак, имеющих PDH, и их измерение не имеет пользы для скрининговой диагностики HAC. Измерение cACTH является наиболее точным, не имеющим себе равных, биохимическим тестом для дифференциации PDH от AT.

Методы измерения cACTH

Иммунорадиометрический метод (IRMA) и хемолюминесцентный метод для измерения cACTH проверены. Измеренные концентрации cACTH ниже при использовании хемилюминесцентного метода, в сравнении с RIA. Точность дифференцирования PDH от AT зависит от аналитической чувствительности и рабочего диапазона метода. Наиболее частой проблемой методов оценки cACTH является плохая чувствительность. Некоторые собаки с PDH имеют концентрации cACTH на границе или ниже чувствительности метода, особенно при использовании анализатора Immulite 1000. Самое большое исследование cACTH у собак с HAC использовало двухстадийный твердофазный хемилюминесцентный иммунометрический метод (Immulite ACTH kit and Immulite 2000 analyzer) и показало отличную дифференциацию между PDH and AT. Собаки с PDH не имели невыявляемых концентраций, вероятно, вследствие аналитической чувстительности (5 пг/мл), но диапазон концентраций cACTH для собак с PDH был 6-1,250 пг/мл, при этом концентрации cACTH многих собак находились близко к нижней границе диапазона. Таким образом, менее чувствительные системы методов (напр, Immulite 1000) будут, вероятно, давать более худшую дифференциацию. Внутрисерийная и межпробная изменчивость (увеличивающаяся при более низких концентрациях cACTH, пульсирующая секреция ACTH и несоответствующее хранение образцов, что приводит к разрушению ACTH, увеличивают вероятность ложно низкой оценки у собак с PDH.)

Время забора проб

Не существует ясных доказательств того, что специфическое время забора проб влияет на результаты или дискриминирует силу теста.

Хранение проб

Протеазы плазмы быстро разрушают cACTH, если пробы соответствующе не охлаждены. Кровь должна быть собрана в охлажденные, покрытые силиконом стеклянные или пластиковые пробирки, содержащие EDTA, центрифугироваться в течение 15 минут ( в идеале в охлажденной центрифуге), и плазма должно быть помещена в пластиковые пробирки и немедленно заморожена. Образцы должны оставаться замороженными до выполнения анализа; если используется курьер для быстрой транспортировки в референсную лабораторию, может быть достаточно льда. Если образцы высылаются, они должны быть посланы немедленно, в упаковке с сухим льдом.

Добавление ингибитора протеаз апротинина (Трасилол) предотвращает разрушение ACTH протеазами плазмы. При использовании метода Immulite апротинин вызывает артефактное снижение и не рекомендуется.

Несоответствие результатов тестов

Иногда наблюдается разногласие между концентрацией cACTH и результатами других дифференцирующих тестов. Эпизодическая секреция cACTH, плохая чувствительность метода и разрушение проб являются возможными обьяснениями. Стресс и наличие нескольких заболеваний надпочечников (напр. кортизол – секретирующая AT или PDH с феохромоцитомой; кортизол –секретирующая AT и PDH) также могут влиять на концентрации ACTH. Эктопическая секреция ACTH и секреция кортизола, вызванная приемом пищи, также могут вызывать несоответствие результатов.

  • Измерение cACTH является наиболее точным, не имеющим себе равных, биохимическим тестом для дифференциации PDH от AT.
  • Референсные нормы могут варьировать, в зависимости от метода; каждой лаборатории целесообразно установить собственные референсные нормы
  • Чувствительность является предметом озабоченности для некоторых методов
  • Правильное хранение проб является решающим

Принципы теста

У нормальных собак назначение дексаметазона вызывает быструю и продолжительную супрессию секреции кортизола. У пациентов с AT, дексаметазон в любой дозировке не супрессирует секрецию кортизола. У собак с PDH, ACTH секреция не подавляется соответствующим образом назначением низкой дозы дексаметазона (0,01 мг/кг), но у 75% собак с PDH, концентрации кортизола снижаются после назначения 0,1 мг/кг дексаметазона, использующегося в тесте супрессии высокой дозой дексаметазона. Другие 25% собак с PDH не демонстрируют супрессию даже после получения высоких доз дексаметазона. У собак с PDH, которые не испытывают супрессии, более вероятно наличие большой опухоли гипофиза.

Форма дексаметазона, доза и время тестирования

HDDST должен выполняться также как LDDST, за исключением того, что доза дексаметазона составляет 0,1 мг/кг внутривенно. Формы со свободным спиртом необходимо избегать.

Самое большое исследование, оценивавшее оба теста супрессии включало 181 собаку с PDH и 35 собак с AT. Процедуры для классификация собак были довольно строгие; однако, некоторые собаки с AT, отвечающими на митотан могли быть включены в группу собак с PDH. Критериями, предложенными для идентификации собак с with PDH с использованием LDDST были концентрации кортизола через 4 часа после введения дексаметазона ниже лабораторного порогового значения или

Синдром атипичного или скрытого HAC определяется как «синдром, при котором собака выглядит имеющей HAC, на основании анамнеза,физикального обследования и клиникопатологических находок, но показатели тестов LDDST, UCCR, и теста стимуляции ACTH находятся в пределах нормы. Авторы предпочитают термин «скрытый» термину «атипичный», но также отмечают, что в человеческой литературе, скрытый HAC относится к пациентам, не демонстрирующим типичные симптомы HAC, т. е.тем, которые имеют субклиническое или бессимптомное заболевание.Поскольку этот термин известен, авторы предпочитают пользоваться названием синдрома «скрытый» HAC». Принятая в настоящее время теория, которая, возможно, некорректна, утверждает, что«скрытый» HAC» наблюдается вследствие нарушенной адренокортикальной секреции половых гормонов.Авторы не считают, что половые гормоны вызывают «скрытый» HAC».Читатели могут ознакомиться с дискуссией по поводу доказательств против этой теории [100].

Диагноз стандартной HAC никогда не основывается только на базальной концентрации кортизола. Не существует доказательств, что измерение базальных концентраций половых гормонов в сыворотке является более надежным для постановки диагноза дисфункции надпочечников. Поэтому, последующее обсуждение будет фокусироваться на ACTH-стимулированных концентрациях после стимуляции ACTH которые являются способом измерения адреналового резерва.

Клиническая картина

Только 14 случаев в ветеринарной литературе соответствуют определению. Не существует очевидного специфического фенотипа «скрытый HAC» Хотя синдром внезапно развившейся отслойки сетчатки и гиперфосфатаземия у скотч терьеров связаны с синдромом «скрытый HAC» , доказательств причинной связи недостаточно.

Если рассматривались только концентрации половых гормонов после ACTH стимуляции, у более чем 62 % собак с отслойкой сетчатки единичные половые гормоны не были увеличены и ни один единичный половой гормон не был постоянно увеличен. Схоже с этим, скотч терьеров с гиперфосфатаземией концентрации единичных половых гормонов не были постоянно увеличены. Далее, больше шотландских терьеров без гиперфосфатаземии имели увеличенный уровень половых гормонов, чем те, у которых была увеличена ферментная активность. Корреляция не имеет причинно- следственной связи.

Показания для диагностического тестирования

Тестирование на «скрытый HAC» не должно проводиться, если нет клинических показаний для тестирования на классический HAC. Если клиничекая картина подходит, первичным показанием для измерения предшественников кортизола и половых гормонов надпочечников является ситуация, когда собака тестировалась на HAC с тестом стимуляции ACTH или LDDST и все концентрации кортизола, включая базальную, ниже границы референтного диапазона. Если назначение экзогенных глюкокортикоидов в любой форме или медикаментов, которые нарушают синтез кортизола (напр. кетоконазол) исключено, может иметься AT, секретирующая половые гормоны. Обнаружение AT при ультразвуковом обследовании у таких пациентов поддерживает этот диагноз, но отсутствии визуализации AT не исключает его. Секреция прогестерона и 17-α-гидрокси -прогестерона (17OHP) или других половых гормонов или предшественников кортизола может супрессировать секрецию ACTH и вызывать атрофию нормальной адренокортикальной ткани. Причина и взаимоотношения между секрецией половых гормонов AT и клиническими симптомами документирована, в то время как причинные взаимоотношения между PDH и половыми гормонами не установлены. Далее, клетки AT могут утратить способность к дифференцировке, теряя способность синтезировать ферменты в цикле синтеза гормонов. Таким образом, половой гормон или предшественник кортизола может быть конечным продуктом синтеза гормонов, а не кортизол. Если существует гипофизарно-зависимый «скрытый HAC», как и почему адренокортикальная ткань должна иметь нарушенный синтез стероидов, остается необьясненным.

Поэтому, если клинические симптомы слабо выражены, авторы рекомендуют ждать и повторно тестировать на наличие классического HAC в случае прогрессирования заболевания. Если клинические симптомы умеренно или сильно выражены, должно быть выполнено ультразвуковое исследование. Если надпочечники нормальные, должны быть повторно рассмотрены дифференциальные диагнозы. Если имеется билатеральная адреномегалия, должны быть рассмотрены CT или MRI гипофиза для идентификации опухоли гипофиза, вызывающей раннюю HAC. Наконец, HAC, вызванная приемом пищи должна быть рассмотрена как диагноз, поскольку у этих пациентов при голодании концентрация кортизола может быть низкой.

Тестирование половых гормонов

Исследование сывороточных концентраций половых гормонов предлагается для диагностики «скрытого HAC». Было предложено использование ряда половых гормонов для увеличение чувствительности и специфичности относительно измерения концентрации только одного гормона.

Специфичность измерения прогестерона в одном исследовании была 55%. У 6 собак с феохромоцитомой или нефункционирующей AT, сывороточные концентрации андростенедиона, 17OHP, тестостерона, эстрадиола или некоторых их комбинаций были увеличены.

Альтернативные теории

Авторы признают случаи, которые удовлетворяют критериям для «скрытого HAC». Трое из авторов выполнили бы тест на «скрытый HAC», измеряя половые гормоны в специфических случаях, после того как все другие дифференциальные диагнозы исключены.

Существуют несколько обьяснений для таких случаев. Во первых, как дискутировалось выше, референсный диапазон и пороговые значения для LDDST необходимо пересмотреть; авторы считают, что они должны быть ниже , чем текущие, приводя к тому, что у некоторых собак ставится диагноз «скрытый HAC», хотя на самом деле имеется типичный HAC. Если это так, то собаки со слабовыраженным или ранним HAC, которые являются «нормальными» при выполнении тестов с текущими пороговыми границами, могут не быть такими при пересмотренных (более низких) значениях. Во вторых, у людей существует вариабельная чувствительность к кортизолу, и она может встречаться и собак. Собаки с высокой чувствительностью могут показывать клинические симптомы HAC при концентрациях кортизола, рассматриваемых как «нормальные» для общей популяции. Согласно этому, соответствующим названием для синдрома может быть «предполагаемая HAC». В третьих, собаки, которые подходят под определение «скрытый HAC» могут иметь редкие формы, такие как HAC, зависимый от приема пищи. Другие обьяснения также могут существовать.

  • Не доказано, что половые гормоны вызывают «скрытый HAC».
  • В общем, если клиническая картина не подходит для тестирования на классический HAC, тестирование на «скрытый HAC» не должно выполняться.
  • Единственным показанием для тестирования на «скрытый HAC» является несоответствующе низкая концентрация кортизола при выполнении скрининговых тестов на HAC.
  • Специфичность тестирования на половые гормоны надпочечников является низкой.
  • Обнаружение AT не означает наличие HAC. Учитывая специфичность тестирования половых гормонов, тестирование половых гормонов должно интерпретироваться с осторожностью, если клинические симптомы HAC отсутствуют

источник