Меню Рубрики

Повышен пролактин у мужчин нейролептики

является отнюдь не безобидным нежелательным последствием.

Введение. Существует ошибочное мнение о том, что гиперпролактинемия при приеме антипсихотиков (нейролептиков) не влечет за собой серьезных последствий. На приеме у врача-психиатра пациенты редко жалуются на нарушения менструального цикла, снижение потенции, бесплодие, вероятно, не связывая эти явления с приемом антипсихотических препаратов. В то же время психиатры редко активно расспрашивают пациентов об этих проблемах, больше обращая внимание на экстрапирамидные побочные эффекты. Этим можно объяснить низкую выявляемость данного синдрома (менее 5%) в практической деятельности психиатров.

Эндокринные нарушения чаще встречаются при применении типичных антипсихотиков. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают увеличение уровня пролактина. В свою очередь генерация современных атипичных нейролепиков также не лишена этого побочного действия; гиперпролактинемия может наблюдаться и при лечении атипичными антипсихотиками, такими как рисперидон, сульпирид, амисульпирид. По данным S.R.Marder, S.M.Essock, A.L.Miller и соавт. (2004), повышение уровня пролактина при лечении рисперидоном сопоставимо с уровнем пролактина при приеме типичных нейролептиков. По способности вызывать повышение пролактина (гиперпролактинемию) препараты нового поколения можно расположить следующим образом (в сторону убывания): амисульприд (солиан) — сульпирид (эглонил) — рисперидон (рисполепт, инвега, конста) — оланзапин (зипрекса) — клозапин (азалептин, лепонекс) — кветиапин (сероквель) — зипрасидон (зелдокс) — сертиндол (сердолект) — арипипразол (абилифай). При применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина (!) гиперпролактинемия носит транзиторный характер, и в этом случае уровень пролактина постепенно снижается до нормальных показателей.

Синдром нейролептической гиперпролактинемии – это увеличение уровня пролактина в плазме крови, превышающее установленные нормативные показатели, вызванное приемом нейролептических препаратов, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями, которые развиваются в зависимости от длительности существования гиперпролактинемии. В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников

Патогенез нейролептической гиперпролактинемии. Нейролептики вызывают блокаду D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области, в результате чего происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который в свою очередь оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности. При этом препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект на секрецию пролактина, тогда как нейролептики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются ее полным отсутствием.

Клиническая картина. В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола, принимающих нейролептики развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе у пациентов, принимающих нейролептики увеличивается риск развития остеопороза (сопровождающегося болями), ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников. Помимо указанных клиических проявлений на фоне приема нейролептиков, вызывающих герпролактинемию, возможно развитие эмоционально-личностных расстройств, раздражительности, тревоги, снижения настроения, нарушение сна. В большинстве случаев эти жалобы связывают с обострением психического заболевания, что приводит к повышению дозы антипсихотика; возможно появление жалоб неспецифического характера: повышенная утомляемость, общая слабость, снижение памяти, боли в области сердца, но без четкой локализации и иррадиации. Следует помнить, что важным клиническим последствием индуцированной антипсихотиками (нейролептиками, кроме антипсихотиков третьего класса — клозапин, оланзапин и кветиапин) гиперпролактинемии является депрессия.

Диагностика гиперпролактинемии. Показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются нарушение менструальной функции у женщин, бесплодие как у женщин, так и у мужчин, галакторея у женщин и мужчин, снижение либидо, потенции у мужчин, гинекомастия у мужчин, задержка полового развития у девочек и мальчиков. Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20–25 нг/мл (400–500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к разным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится троекратный забор крови утром в разные дни, или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами; гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин).

Лечение. Существуют следующие подходы (методы) для минимизации проявлений нейролептической гиперпролактинемии: (1) постепенная титрация дозировок препаратов, (2) снижение дозировок антипсихотиков при наличии высокого уровня пролактина, (3) изменение основной антипсихотической терапии посредством назначения нейролептика, у которого отсутствует пролактогенный эффект, (4) назначение корректирующей терапии.

В настоящее время методом выбора в лечении нейролептической гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина, среди которых сегодня можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные алкалоидов спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид, тергулид, месулергин (наибольшее распространение, как в эндокринологической, так и в психиатрической практике, получил бромокриптин). К агонистам дофамина II поколения относится хинаголид (норпрорлак); к агонистам дофамина III поколения – каберголин (достинекс). Агонисты дофамина второго и третьего поколения (хинаголид, каберголин) характеризуются большей эффективностью и переносимостью, поскольку обладают наибольшей селективностью в отношении D2-рецепторов.

Профилактика нейролептической гиперпролактинемии (по рекомендациям, разработанным на Синайской конференции; Нью-Йорк, 2002): (1) врачи-психиатры должны иметь информацию о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина; для этого целесообразно разработать специальные опросники для выявления симптомов гиперпролактинемии для женщин и мужчин; (2) при каждом посещении больного необходимо активно расспрашивать о симптомах гиперпролактинемии; (3) при расспросе женщин следует обращать внимание на изменения менструального цикла, либидо и наличие галактореи; при отсутствии спонтанной галактореи следует активно проверять наличие выделений из молочных желе; (4) мужчин следует активно расспрашивать об изменениях либидо, эрекции и эякуляции; (5) при назначении типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульпирид) и по клиническим показаниям необходимо регулярно контролировать уровень пролактина в плазме; (6) если у пациента появились симптомы, указывающие на гиперпролактинемию — аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, целесообразно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (бромокриптина).

источник

Пролактин у мужчин в организме присутствует, несмотря на то что это женский гормон. У слабой половины человечества он отвечает за лактацию. Для мужчин он также важен, поскольку ему присущи разнообразные функции. При сбоях в его выработке происходит нарушение значимых процессов, происходящих в организме.

Пролактин, или по-другому, лютеоропин, а также маммотропин, относится к стероидным гормонам, ответственным за репродуктивные функции. Его синтез в основном осуществляется в гипофизе. Также в значительно меньших количествах он образуется в кожных покровах, печени, надпочечниках.

Пролактин у мужчин в основном предназначен для регулирования половой функции, выделения сперматозоидов и половых гормонов. Также он принимает участие в иммунных реакциях.

Содержание гормона в организме непостоянно и находится в постоянном колебании. Однако как высокий, так и пониженный пролактин у мужчин приводит к серьезным нарушениям, которые вызывают различные патологии.

Пролактин у мужчины участвует в следующих процессах:

  • регулирование веса;
  • контроль водно-солевого баланса организма;
  • снижение болевой симптоматики;
  • активизация роста кровеносных сосудов;
  • участвует в функционировании лимфоцитов;
  • стимулирует оргазм, эрекцию и либидо;
  • способствует развитию вторичных половых признаков;
  • оказывает влияние на уровень главного мужского гормона — тестостерона;
  • способствует подвижности половых клеток;
  • отвечает за регулирование сперматогенной функции яичек.

На репродуктивное здоровье сильного пола он влияет, взаимодействуя с тестостероном и эстрогенами. Чем больше содержится последних, тем больше пролактина, который будет подавлять синтез тестостерона.

Как было отмечено ранее, его концентрация резко колеблется в течение суток. Наибольшие значения отмечаются при «быстром» сне и ранним утром, в течение дня они снижаются, достигая своего минимума к вечеру.

Считаются нормой его содержание от 2,5 до 17 нг/мл.

Его секреция регулируется с помощью тиролиберина, эстрогена и дофамина.

Однако на его динамику оказывают влияние и другие факторы:

  • вредные привычки;
  • болевой синдром;
  • перегрев и переохлаждение;
  • прием белковой пищи;
  • половой контакт;
  • физическая нагрузка;
  • стресс.

Поэтому перед сдачей анализа все эти факторы должны быть исключены как минимум за сутки. Забор крови делают через 3 часа после пробуждения натощак.

Таким образом, если пролактин повышен у мужчины, причины могут быть разными. Эти причины могут повысить уровень пролактина на 10-15 %. Если же наблюдаются более значительные изменения, то нужно обследоваться на наличие патологии.

  • развитые молочные железы у представителей сильного пола;
  • развитие волосяного покрова по женскому типу;
  • появление сыпи на коже;
  • ожирение по женскому типу — в области молочных желез, живота и бедер;
  • снижение либидо и половой функции;
  • бесплодие;
  • тянущие боли в области сердца с неопределенной локализацией;
  • головные боли в течение длительного времени.

Чем больше концентрация этого гормона в организме мужчины, тем менее подвижны его сперматозоиды.

Симптомы могут встречаться как отдельные, так и в разных комплексных группах.

Это заболевание отмечается при патологически повышенном пролактине у мужчин. Оно может возникать в результате следующих причин:

  • ревматоидного артрита;
  • волчанки;
  • токсического зоба;
  • травм грудной клетки;
  • заболеваний мочеполовой системы;
  • хронического недостатка витамина В6, являющегося антагонистом пролактина;
  • гипертиреоза;
  • почечной недостаточности;
  • цирроза печени;
  • новообразований, возникающих в головном мозге;
  • травм и опухолей гипоталамуса и гипофиза;
  • синдрома перерезки ножки гипофиза;
  • опухолей гипоталамуса;
  • пороков развития артерий и вен;
  • туберкулезного поражения гипоталамуса.

Выработку этого гормона стимулируют и некоторые наркотические и лекарственные препараты:

  • опиаты;
  • кокаин;
  • блокаторы дофамина;
  • средства от гипертонии;
  • антидеприссанты;
  • нейролептики;
  • противопаркинсонные и противорвотные препараты.

Гиперпролактинемия приводит к появлению негативных тенденций в следующих сферах:

Последние связаны с тем, что высокий пролактин подавляет тестостерон и препятствует его превращению в активную форму — дигидротестостерон. Это способствует возникновению у мальчиков и юношей снижения функции яичек, что приводит к недоразвитию гениталий и замедлению полового созревания.

Пролактин у мужчин (симптомы патологии очень неприятны), находящийся в избыточном количестве, по отношению к половой функции вызывает такие проблемы:

  • из сосков выделяется молокоподобная жидкость;
  • грудные железы увеличиваются;
  • может наблюдаться нарушение эрекции и эректильная дисфункция;
  • низкое качество сперматозоидов;
  • бесплодие;
  • снижение либидо.

По отношению к метаболическим процессам высокий уровень пролактина вызывает:

Воздействие на нервную систему заключается в следующем:

  • снижается жизненный тонус;
  • происходит быстрая утомляемость;
  • наступает апатия;
  • наблюдаются частые перепады настроения;
  • появляется постоянное чувство тревоги;
  • депрессивное состояние;
  • нарушается память;
  • появляется раздражительность;
  • нарушается сон.

В особо тяжелых случаях могут появиться психозы.

При повышенном содержании гормона нарушается соотношение веществ, отвечающих за перенос холестерина в крови, что приводит к гипертонической болезни, ишемии сердца, атеросклерозу. При вымывании кальция могут откладываться камни в мочевом пузыре и почках.

Иногда заболевание протекает в скрытой форме, не вызывая никаких жалоб со стороны мужчины.

Ее осуществляют андролог или эндокринолог. После того как в анализе крови будет установлен повышенный пролактин у мужчин, необходимо установить этиологию этого, для чего нужно пройти следующие обследования:

  • уровень базовых гормонов для оценки общего состояния эндокринной системы;
  • биохимический анализ крови для выявления нарушений в работе поджелудочной железы, почек и печени;
  • МРТ или КТ гипофиза, в ходе которой может быть обнаружена доброкачественная или злокачественная опухоль.

Иногда этиологию повышенного уровня этого гормона установить не удается. В этом случае ставится диагноз «идиопатическая гиперпролактинемия». Ее обусловливает повышение функции гипофизных клеток без наблюдаемого разрастания последних.

Однократно сданный анализ крови не может свидетельствовать о наличии заболевания. Его нужно подтвердить как минимум еще дважды.

Нормализацию содержания нужно проводить лечением заболевания, которое привело к высокому пролактину у мужчины.

Наиболее распространенной причиной является доброкачественная опухоль передней части гипофиза. Если заболевание находится в зародышевом состоянии, то его лечат антагонистами дофамина (дофаминомиметики):

В случае если терапевтическое лечение не дает ожидаемого эффекта, а опухоль разрастается, ее удаляют через пазухи носа. Если же и это невозможно осуществить, то проводят лучевую терапию.

При причине повышенной концентрации гормона за счет цирроза печени используются мочегонные средства, гепатопротекторы, диета, при которой исключаются жареные, жирные блюда и алкоголь.

При почечной недостаточности проводят следующие мероприятия:

  • диета;
  • корректировка водно-солевого баланса;
  • трансплантация почки;
  • гемодиализ.

Гипотериоз лечат левотироксином натрия. При базедовой болезни используют тиреостатики либо радиоактивный йод, или применяется операция по удалению части зоба.

При ревматоидном артрите назначают:

  • плазмаферез;
  • кортикостероиды;
  • противовоспалительные препараты.

Волчанку лечат глюкокортикоидами.

Для сведения негативных моментов к минимуму используют:

  • диету и небольшую физическую нагрузку для приведения веса в норму;
  • витамин D и кальций с целью уменьшения хрупкости костной ткани;
  • препараты, содержащие тестостерон, позволяющие нормализовать половую функцию.

Повсеместно при лечении используется «Парлодел» в дозировках 3-7 мг. При возможной нормализации повышенного уровня пролактина у мужчин с использованием более легких препаратов применяют их.

Медикаментозное лечение должно сопровождаться периодическим контролем уровня пролактина и проведением МРТ или КТ гипофиза каждые полгода.

Иногда на гипофиз воздействуют оперативным вмешательством, однако эффект от него наблюдается не всегда.

Народные средства, как правило, не применяются, поскольку они не оказывают достаточно эффективного воздействия на гормональный фон. Но при постоянном стрессе как причине высокого уровня пролактина у мужчин можно принимать настои и отвары из трав, обладающих седативным действием (валериана, мята, мелисса).

Для предупреждения серьезных патологий нужно нормализовать режим дня, отказаться от вредных привычек и принимать витамин В6.

Главные методы профилактики следующие:

  • сокращение времени пребывания на солнце, поскольку ультрафиолет способствует стимуляции гипофиза;
  • отказ от вредных привычек;
  • снижение стрессовых ситуаций;
  • сбалансированное питание с достаточным количеством витамина В6.

Пролактин у мужчин в организме присутствует, несмотря на то что относится к женским гормонам, и способствует снижению репродуктивной функции мужчин или их бесплодию и эректильной дисфункции. Повышение его уровня может происходить по разным причинам, что требует применения разных методов лечения. В основном они терапевтические, но, если они не приносят ожидаемого результата, используется хирургическое вмешательство. Мужчинам нужно ограничивать пребывание на солнце, сокращать или полностью отказываться от вредных привычек. При этом рацион должен быть сбалансированным и обогащенным витамином В6.

источник

В этой статье рассмотрен вопрос о том, какие функции в мужском организме выполняет гормон пролактин. Заболевания, при которых изменяется его уровень. Что делать, если пролактин повышен у мужчины, какие методы лечения эффективны для физиологического восстановления организма?

Читайте также:  Прогинова влияет на пролактин

Пролактин ─ это биологически активное вещество, вырабатывается как в женском, так и в мужском организме.

Гормон продуцируется в передней доли гипофиза, у основания головного мозга. Его секреция носит периодический, пульсирующий характер. Постоянный выброс происходит в течение сна (ночного и дневного). Увеличение пролактина в крови наблюдается через 1-1,5 ч после засыпания.

Когда мужчина просыпается, уровень гормона в плазме крови резко падает. Наименьшее его количество в утреннее время, и постепенно увеличивается к обеду. Такие колебания являются нормой, если человек не находится в стрессовой ситуации.

Главная роль пролактина ─ регуляция репродуктивной функции.

Значение гормона в организме у мужчин:

участвует в продуцировании тестостерона;

стимулирует выработку сперматозоидов, способствует их полноценному развитию, обеспечивает их подвижность;

повышает массу семенных канальцев и яичек;

формирует половое поведение;

модулирует иммунную систему;

стимулирует работу внутренних органов, регулирует липидный обмен;

активирует синтез биологических веществ, регенерацию клеток, тканей.

Гормон также отвечает за развитие вторичных половых признаков у подростков, регулирует набор веса, снижает болевой порог у мужчин.

При исследовании крови пролактин измеряется в нанограммах в 1 мл. В норме концентрация гормона в сыворотке составляет 2,5-17 нг/мл. В международной единице, которой принято измерять дозы активного вещества, нормативные показатели соответствуют 53-360 мкМЕ/л.

Естественное физиологическое повышение гормона в организме связано с тяжелыми физическими нагрузками. Выплеск также бывает после интимной близости. Уровень пролактина незначительно повышается в период простудных заболеваний при температуре. В этих случаях высокая концентрация активного вещества не является патологической, не оказывает негативного влияния на работу половой системы.

Факторы, при которых уровень пролактина высокий:

тяжелые патологии эндокринной системы ─ нарушение работы гипофиза, гипоталамуса, щитовидной железы;

макроаденома, пролактинома ─ доброкачественная опухоль гипофиза;

хроническая функциональная недостаточность почек;

повреждения грудной клетки;

регулярные стрессы, депрессии;

дефицит витаминов группы В;

лекарственные средства, обладающие негативными системными эффектами ─ антидепрессанты, нейролептики, антигистаминные, гипотензивные, противорвотные, морфин, эстрогены.

Низкий уровень пролактина в крови встречается крайне редко. Его причины ─ это перенесенные инфекционные болезни, черепно-мозговые травмы, опухоли гипофиза различного генеза, многократные курсы лучевой терапии. Гормон понижен при синдроме Кальмана ─ наследственное заболевание, симптокомплекс, включающий сниженное продуцирование мужских половых гормонов, недоразвитие половой системы, расстройства восприятия запахов.

Неконтролируемый процесс выработки и повышения пролактина называется гиперпролактинемией. Распространенность болезни не более 0,07% у молодых мужчин в возрасте от 25 до 40 лет.

Основные симптомы заболевания:

снижение сексуального влечения;

развитие полового бессилия (импотенция);

Уменьшение или полное отсутствие либидо наблюдается у 50-85% пациентов. Пропадают вторичные половые признаки, замедляется рост бороды, усов, меняется тембр голоса. Это признак встречается в 2-20% случаев. В семенной жидкости мужчины снижается количество активных сперматозоидов (олигоспермия диагностируется у 3-15%). Почти у 25% пациентов есть гинекомастия ─ увеличение грудных желез по женскому типу.

Важно! Крайне редко на фоне повышенного пролактина проявляется галакторея ─ выделение из сосков молозива или молока (в 0,5-8% случаев).

До 60% пациентов с высоким пролактином склонны к ожирению разной степени тяжести, развитию сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимого).

Человек постоянно чувствует усталость, упадок сил. Снижается физическая и умственная активность, память, концентрация внимания. У 15-25% мужчин появляются сердечные боли без четкой локализации в грудной клетке.

У каждого третьего пациента присутствуют личностные и эмоциональные расстройства:

необъяснимое чувство тревоги;

снижение качества и продолжительности ночного сна.

При макроаденоме присутствуют неврологические расстройства ─ двоение в глазах, нарушение остроты зрения, выпячивание глазного яблока (экзофтальм), головные боли, не проходящие мигрени.

Чтобы снизить пролактин в сыворотке и стабилизировать общее состояние, тактику лечения определяют исходя из причин патологии. Используемые методы: медикаментозная, лучевая терапия, операция.

Цели лечения и гормональной корректировки:

нормализация количества пролактина в плазме;

восстановление репродуктивной функции, способности к продолжению рода;

стабилизация роста доброкачественной опухоли;

устранение обменных, гормональных, личностных и психических нарушений.

Если повышен пролактин, мужчинам назначают алкалоиды спорыньи. Препараты подавляют выработку вещества, при этом не нарушают концентрацию других гормонов, продуцируемых гипофизом. Подавляют образование молозива в грудных железах (галакторею). Уменьшают размер пролактином ─ опухолей, которые выделяют пролактин. На фоне лечения алкалоидами спорыньи уменьшается выраженность симптомов, облегчается общее состояние.

Препараты спорыньи имеют серьезные противопоказания ─ тяжелые формы атеросклероза, сердечно-сосудистой недостаточности, психических расстройств. В этом случае назначают синтетические гормоны гипофиза, гипоталамуса (Хинаголид).

В среднем курс лечения длится 2 недели. Дозировка зависит от показаний и целей. Если у мужчины макроаденома сочетается с психическими расстройствами, алкалоиды спорыньи назначают с осторожностью, учитывая возможные риски (резкое ухудшение состояния).

Если терапевтические методы не принесли положительного результата, пациентам показано хирургическое лечение. Операцию также проводят при стремительном росте опухоли, геморрагическом некрозе гипофиза. Риск рецидива новообразования составляет 50%.

Удаление опухоли проводят транссфеноидально ─ эндоскопический малоинвазивный метод извлечения образования через носовые ходы. Доступ к операционному полю осуществляется через правую ноздрю, где предварительно делают небольшие отверстия. Если пациент хорошо перенес операцию, нет никаких осложнений, больного выписывают через 4 дня.

Лучевую терапию назначают, если после удаления опухоли возник рецидив, есть противопоказания к хирургическому лечению (расположение аденомы у кавернозного синуса, риск мозгового кровотечения) или пациент от него отказался.

Наиболее эффективна протонная терапия ─ подача доз радиации за 1-2 курса для остановки увеличения аденомы, уменьшения выраженности клинических проявлений. Точность облучения составляет 1 мм, при этом здоровые структуры мозга не затрагиваются. Один курс длится 20-30 дней облучения. Улучшение наступает не ранее, чем через полгода.

При длительном повышении пролактина в мужском организме развиваются такие негативные последствия:

репродуктивные нарушения ─ необратимое бесплодие;

сексуальные расстройства ─ снижение либидо;

психологические проблемы ─ эмоциональная нестабильность, агрессивность, тревога, враждебность, депрессии;

нарушения сердечно-сосудистой деятельности;

остеопороз ─ хрупкость костей из-за снижения их плотности;

формирование макропролактиномы ─ опухоль гипофиза более 1 см, которая секретирует гормон;

замедление или остановка полового развития у мальчиков подросткового возраста.

Предотвратить прогрессирование патологии на ранних этапах помогает тщательно собранный анализ. При профилактических урологических осмотрах мужчин активно расспрашивают о половой жизни, степени влечения, изменениях в эрекции, преждевременном семяизвержении.

Если такие нарушения совпадают с симптомами повышенного пролактина, мужчину отправляют на дополнительную диагностику ─ исследование крови на гормоны гипофиза, щитовидной железы.

источник

В настоящее время существует достаточное количество средств и методов лечения психических заболеваний. Однако поиск новых лекарственных средств продолжается. Он обусловлен одной из важнейших задач современного этапа развития психофармакотерапии (ПФТ), а именно – поиском путей расширения возможностей ее применения как в стационарной, так и в амбулаторной практике.

Следует отметить, что уже начальный опыт использования психотропных препаратов в психиатрической практике указал на вызываемые ими расстройства со стороны эндокринной системы, среди которых наиболее часто описывались такие, как, гирсутизм, аменорея, гинекомастия, галакторея, различные сексуальные расстройства и ожирение [3,14,24].

И если в научной литературе 50-60 годов преобладал лишь описательный, констатирующий характер указанных расстройств, то появление в 70-е годы тонких радиохимических и иммуноферментных методов определения гормонов в биологических жидкостях, открытие гипоталамических рилизинг- и ингибирующих факторов и выделение их в чистом виде позволило провести ряд исследований с целью расширения знаний о нейроэндокринных взаимодействиях. Это, в свою очередь, дало возможность изучить не только клинические аспекты эндокринных осложнений, возникающих в процессе ПФТ, но и сопоставить их с развивающимся гормональным дисбалансом.

На некоторое время, а именно – в 80-е г.г., интерес к изучению нейроэндокринных расстройств при нейролептической терапии у психически больных несколько снизился. Это было связано с тем, что на первом плане при терапии типичными нейролептиками все же оставались экстрапирамидные побочные эффекты.

Ситуация изменилась в 90-е годы и связано это, на наш взгляд, было с двумя причинами.

Во-первых, с появлением новой группы атипичных антипсихотических препаратов (АА), у которых экстрапирамидные проявления минимизированы, а на первый план довольно часто выступают именно эндокринные нарушения.

И, во-вторых, – с изменившейся в целом ситуацией в психиатрии, когда перед психиатрами на данном этапе были поставлены задачи не только купирования психопатологической симптоматики (за счет расширения спектра действия и эффективности АА, гибкости и простоте их применения), но и обеспечения высокого уровня социальной адаптации и функционирования психически больных, улучшения качества их жизни, а также комплайенса между пациентом и врачом, что, безусловно, невозможно осуществить без учета развивающихся нейроэндокринных дисфункций (НЭД), их выявления и коррекции [9,11,13].

1. Гормональные аспекты гиперпролактинемии (ГП)

Гормон пролактин относится к пептидным гормонам, состоящим из 199 аминокислотных остатков. Пролактин секретируется в лактотрофных клетках передней доли гипофиза, которые составляют 11-29% от всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальных условиях в гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина. В крови пролактин находится в нескольких изоформах: мономерная (23 кДа), димерная (48-56 кДа) и полимерная (150 кДа). Считается, что димеры конвертируются в биологически активную мономерную форму. Полимерная форма пролактина (макропролактин) обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии (нормальные менструации и отсутствие галактореи) у больных, в сыворотке которых определяется такая форма пролактина, несмотря на высокие показатели его уровня в крови [2,105]. Нормативные показатели гормона зависят от используемого метода определения и реактивов фирмы-производителя и должны указываться на бланке результатов анализа.

Как известно, эндокринная система состоит из периферических желез внутренней секреции и центральных ее отделов (гипофиз и гипоталамус). Изучая закономерности в регуляции деятельности эндокринных желез, отечественный исследователь М.М.Завадовский впервые в 1933 г. сформулировал принцип «плюс–минус взаимодействие», который в дальнейшем получил название «принцип обратной связи» [21].

Под этим термином подразумевается система, в которой конечный продукт ее деятельности (например, гормон) модифицирует или видоизменяет функцию входящих в нее компонентов, что направлено на изменение количества конечного продукта или активности всей системы.

Конечный результат или активность системы могут модифицироваться двумя путями, а именно – путем стимуляции для увеличения или ингибирования (подавления) для уменьшения конечного продукта.

Первый путь модифицирования называется положительной обратной связью. Примером ее является повышение уровня одного гормона в крови, стимулирующее высвобождение другого (так повышение уровня эстрадиола вызывает повышение высвобождения лютеинизирующего гормона в гипофизе).

Отрицательная обратная связь подразумевает такую ситуацию, когда повышенный уровень одного гормона угнетает секрецию и высвобождение другого (например, повышение концентрации тиреоидных гормонов в крови снижает секрецию тиреотропного гормона в гипофизе).

Схематично принцип «обратной связи» можно представить следующим образом.

Под «длинной» обратной связью подразумевается взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизом и гипоталамусом. Под «короткой» понимается такое взаимодействие, при котором повышение гипофизарного тропного гормона моделирует и модифицирует секрецию и высвобождение гипоталамического гормона. И «ультракороткая» – взаимодействие в пределах гипоталамуса или любой другой периферической эндокринной железы.

Исходя из этих представлений, для функционирования тропных гормонов гипофиза необходимо несколько условий: находиться под ингибирующим и стимулирующим влиянием гипоталамуса; иметь орган-мишень в виде периферической эндокринной железы с находящимися в ней специфическими рецепторами и являться частью системы «обратной связи».

Однако пролактин, в отличие от остальных (тропных) гормонов гипофиза, имеет ряд отличительных особенностей.

Во-первых, секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Факторы, участвующие в регуляции секреции пролактина, можно условно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) – дофамин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок и ПРЛ-стимулирующие (ПСФ) – серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH), гонадотропин-рилизинг-гормон (TRG), вазоинтестинальный пептид, опиаты, нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин 2. Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте [5,89]. Нейроны последнего расположены в медиобазальной области гипоталамуса. ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Активация D1-рецепторов стимулирует аденилатциклазу, тогда как активация D2-рецепторов угнетает ее. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина [2,5].

Во-вторых, пролактин не имеет определенного органа-мишени, вследствие чего отсутствует регуляция его секреции по типу «длинной» обратной связи в общепринятом понимании, а «короткая» связь регулируется уровнем содержания самого гормона. И, наконец, пролактин имеет рецепторы в различных органах, что и обуславливает разнообразие его биологических действий.

Подводя итог вышесказанному, схему регуляции секреции пролактина можно представить следующим образом (рис.2).

Следует отметить, что пролактин, как и ряд других гормонов, секретируется пульсирующим образом и в сутки наблюдается 13-14 пиков с интервалами около 95 минут. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик отмечается в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню. Величина импульса примерно на 20-30% выше среднего уровня в норме. Уровни гормона и величина амплитуды сильно варьирует у разных индивидов.

Участие пролактина в различных физиологических процессах многообразно. Исходя из локализации рецепторов к пролактину и данных по его биологическим свойствам, все эффекты гормона в организме подразделяются на 7 категорий: влияние на репродукцию и лактацию; на водно-солевой обмен; на морфогенез и рост; на обмен веществ; на поведенческие реакции; на иммунорегуляцию; на эктодерму и кожу.

Причины гиперпролактинемии также подразделяются на физиологические и патологические.

В физиологических условиях гиперпролактинемия возникает: под действием высокого уровня эстрогенов (во время беременности); за счет нервных импульсов, возникающих при раздражении сосков, во время приема пищи и полового акта; во время сна – вследствие специфического пульсирующего выделения; как реакция на стресс.

В патологических условиях гиперпролактинемия наблюдается: при первичном гипотиреозе, когда имеет место избыточное содержание тиролиберина, который стимулирует продукцию пролактина; при первичных заболеваниях гипоталамуса и аденогипофиза – за счет нарушения нейрогормональной обратной связи между этими структурами; при применении различных лекарственных средств, в частности, при терапии нейролептиками, когда в результате блокады D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторных функций.

Согласно литературным данным последних лет, исследования проблемы ГП как побочного эффекта, возникающего в процессе терапии АА, ведутся в трех направлениях.

Первое направление касается изучения нейрохимических свойств препаратов, их фармакокинетики, уточнения профиля рецепторной активности, определения селективности действия на различные отделы ЦНС (в частности, на тубероинфундибулярную область), а также биохимических исследований, выявляющих особенности воздействия психотропных препаратов на секрецию пролактина и гормонов ГГГ-оси.

Второе направление – фармакоэндокринологические исследования, целью которых является изучение клинических особенностей НЭД, характерных для каждого атипичного антипсихотика, по сути – их «эндокринотропного» эффекта в отношении синдрома гиперпролактинемии.

Третье направление – поиск путей профилактики и коррекции нейролептической ГП.

2. Влияние нейролептических препаратов на содержание пролактина в крови

Читайте также:  Пролактина и частое мочеиспускание

Как известно, общим биохимическим свойством для всех нейролептиков является их способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы. Нейролептики, вызывающие выраженные нейроэндокринные побочные эффекты, связанные, в частности, с увеличением выработки гормона пролактина, снижением содержания гормона роста, функциональные нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) и гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) системах, оказывают сильное блокирующее действие на D2-рецепторы в тубероинфундибулярной системе (гипоталамус, гипофиз) головного мозга [18,31,51,69,76,89].

В результате нейрохимических исследований к настоящему времени установлено, что нейролептики имеют смешанный профиль рецепторной активности [93,100,113]. Помимо блокады D2-рецепторов они блокируют и другие подтипы дофаминовых рецепторов, а именно – D1-, D3-, D4-, а также серотониновые, гистаминовые, мускариновые, адренергические и холинергические (табл. 1).

Как видно из таблицы 1, помимо блокады D2-рецепторов нейролептические препараты блокируют и другие подтипы дофаминовых рецепторов, а именно – D1-, D3-, D4-, а также серотониновые, гистаминовые, мускариновые, адренергические и холинергические.

В отношении развития ГП наибольший интерес представляют степени блокады АА D2-рецепторов, а также их торможение серотониновых 5НТ2-рецепторов [53,64,68,69,99].

В многочисленных исследованиях на животных и invitro было показано, что признаком атипичности новой генерации антипсихотиков является низкий аффинитет к D2-рецепторам и быстрое их освобождение от препарата [68]. Более того, различия между атипичными и классическими нейролептиками включают предпочтительное действие атипичных антипсихотиков на мезолимбические D2-рецепторы по отношению к стриарным дофаминергическим нейротрансмиттерным системам, высокую способность некоторых атипичных антипсихотиков антагонизма к D1-рецепторов (Klages U., 1993) [42]. Кроме того, в последние годы особое внимание исследователей привлечено к изучению вопросов функционирования серотонинергической системы мозга в связи с тем, что новое поколение антипсихотических препаратов в большей степени блокирует 5НТ2-, чем D2-рецепторы. Известно, что серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. Предполагают, что серотонин угнетает высвобождение дофамина, тогда как блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению егосодержания. По-видимому, подобный механизм взаимодействия серотонина и дофамина в тубероинфундибулярной области приводит к уменьшению выраженности явлений ГП [42].

Когда стало известно, что секреция гормонов передней доли гипофиза, к которым относится пролактин, регулируется аминергическими нейронами (исследования Fuxe, Hokfelt, 1972; Kleinberg с соавт., 1971 [цит. по 74]), и начались фармакоэндокринологические исследования особенностей воздействия психотропных препаратов на секрецию пролактина [98]. По данным исследований (Лаакман Г., Ерентраут З., 1987, 1998), проведенных на здоровых добровольцах и в эксперименте на животных [84], назначение нейролептиков приводит к увеличению уровня пролактина. Причем, препараты с высоким сродством к D2— рецепторам (рисперидон, сульпирид, амисульприд, галоперидол, хлорпромазин) вызывали особенно сильную секрецию пролактина, тогда как антипсихотики с низким сродством – меньший выброс пролактина, а если и вызывали, то только при назначении препаратов в больших дозах (оланзапин, клозапин, кветиапин). Эти предположения подтверждены данными Richelson E. (1997), полученными invitro (рис. 3).

Из данных, представленных на рис. 3, следует, что различная степень способности нейролептиков блокировать дофаминовые D2-рецепторы позволяет в определенной мере предсказать развитие гиперпролактинемии. Так рисперидон, галоперидол, сульпирид и оланзапин, обладая большей способностью к блокаде дофаминовых рецепторов, вызывают развитие гиперпролактинемии, тогда как кветиапин и клозапин ее не вызывают.

Следует, однако, отметить, что определенную роль в «смягчении» нейроэндокринных эффектов АА должна играть и степень блокады серотониновых рецепторов, а также меньшая по сравнению с ТН селективность блокады отдельных подтипов дофаминовых рецепторов.

В связи с этим, простая экстраполяция данных о рецепторной предпочтительности того или иного антипсихотика, полученных invitro, у здоровых пробандов и в экспериментах на животных, на клинические условия не всегда правомерна [1,13].

Следует указать, что первые сведения о пролактинстимулирующем эффекте психотропных средств у психически больных в клинических условиях датируются началом 60-х годов. К настоящему времени установлено, что препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект насекрецию пролактина у психически больных, тогда как антипсихотики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются его полным отсутствием. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают подъем уровня пролактина [18]. В многочисленных исследованиях доказано увеличение уровняпролактина при назначении галоперидола и других классических нейролептиков у больных шизофренией [18,42,57,70,77,102].

Klages U. (1993), Лаакман Г. (1998), Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. (1999) изучали нейроэндокринный ответ гипофизарной системы у мужчин, больных шизофренией во время терапии клозапином, оланзапином, рисперидоном, амисульпридом, зипразидоном и галоперидолом. Препараты по снижению степени их блокирующего действия на гипоталамическую дофаминовую активность, которая контролирует высвобождение пролактина, располагались следующим образом: амисульприд – рисперидон – галоперидол – оланзапин – клозапин – зипразидон. Сходные данные опубликовали в своем обзоре Compton M.T.и Miller A.H.: клозапин, оланзапин, кветиапин и зипразидон, по их мнению, вызывают минимальное влияние на секрециюпролактина, тогда как рисперидон в этом отношениипо своему действию похож на типичные нейролептики [43].

Bowden C.R. с соавт. (1992) отмечают, что рисперидон вызывает дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме. Kleinberg D.L. с соавт. (1999) проводили сравнение уровней пролактина у 1884 пациентов, находившихся на терапии рисперидоном и у пациентов, принимавших галоперидол и плацебо. В результате было установлено, что уровень пролактина значительно повышен у пациентов, принимавших рисперидон в дозе 4-6 мг в сутки, по сравнению с группой, принимавших галоперидол в суточнойдозе 10 мг. Это отличие становилось незначительным при повышении дозы галоперидола до 20 мг в сутки. Повышение уровня пролактина во время назначения рисперидона у женщин репродуктивного и климактерического возраста было сходным. Claus A. с соавт. (1992) [41] отметили увеличение уровня пролактина более чем в два раза у пациентов, принимающих рисперидон, в отличие от группы пациентов, получавших галоперидол. De Coster R. с соавт. (1992) [48], изучив эндокринные эффекты различных доз рисперидона у 193 больных шизофренией, подтвердили, что у мужчин, получавших терапию рисперидоном, уровень пролактина был значительно выше, чем у пациентов, принимавших галоперидол; однако у 38 женщин оба препарата повышали уровень пролактина приблизительно одинаково. Мы также обнаружили достоверное увеличение секреции пролактина при длительной терапии рисперидоном у женщин [8].

Необходимо отметить, что наибольшее количество публикаций, касающихся вопросов нейролептической гиперпролактинемии, посвящено исследованиям влияния рисперидона на уровень пролактина как в эксперименте, так и у больных психическими расстройствами [6,12,13].

Вместе с тем, ряд исследователей обнаружили достоверный подъем уровня пролактина на фоне приема другого антипсихотика – сульпирида. Эффект этого препарата, по мнению Aono T. (1979) [27], у больных с шизофренией неоднозначен и зависит от дозы и длительности приема препарата. В первые недели приема наблюдается повышение содержания пролактина, но без нарушений менструального цикла (если этих нарушений не было ранее), но затем его уровень снижается. Описаны также случаи отсутствия повышения уровня пролактина в процессе терапии амисульпридом (Gruitelman A., 1978) [58,82]. По данным Wetzel H. с соавт. (1994) [112], амисульприд вызывает достоверное увеличение уровня пролактина в восемь-десять раз по сравнению с нормативными показателями.

Оланзапин, клозапин, кветиапин и зипразидон, отличаясь от рисперидона и амисульприда, а также от типичных нейролептиков по способности блокировать D2-рецепторы, вместе с тем могут вызывать гиперпролактинемию. Stanniland C., Taylor D. (2000) [108] указывают, что оланзапин вызывает меньший подъем пролактина, чем галоперидол и рисперидон. Thomas R.E. с соавт. (1999) [109] отмечают, что оланзапин обычно вызывает подъем пролактина в пределах нормы. Другими исследователями приводятся данные о снижении уровня пролактина при переходе с типичного антипсихотика (галоперидол) на оланзапин и отсутствие влияния оланзапина на репродуктивные гормоны [39,46,49,52].

Исследования, проведенные Lee H.S., Kim C.H. и соавт. (1995) [78], не обнаружили влияния клозапина на секрецию пролактина. В последние годы большинство авторов рекомендуют прием клозапина как альтернативу для лечения рефрактерной гиперпролактинемии, вызванной типичными антипсихотиками и рисперидоном, и указывают на тот факт, что терапия клозапином не приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке крови у больных шизофренией и ШАР [18,37,49,65].

За последние несколько лет поведен ряд мультицентровых рандомизированных сравнительных исследований кветиапина с галоперидолом, хлорпромазином и плацебо по изучению их влияния на уровни пролактина. Многие исследователи [61,88,100] указывают, что при лечении кветиапином средний уровень пролактина на 21 и 42 дни терапии соответствовал таковому при использовании плацебо. Copolov D.L. с соавт. (2000) в сравнительном исследовании галоперидола и кветиапина обнаружили, что уровень пролактина у пациентов, принимавших кветиапин, снизился относительно исходного на 16 нg/L, тогда как у пациентов, получавших галоперидол, этот уровень поднялся на 6 нg/L. Если в начале исследования процентное соотношение пациентов с повышенным уровнем пролактина составляло 43% для группы кветиапина и 47% для группы галоперидола, то в конце исследования в первой группе повышенный уровень пролактина был у 18% пациентов, а во второй – у 46%. Hammer M.B., Arvantis L.F. с соавторами (1996) описали три 6-недельных двойных слепых рандомизированных мультицентровых исследования кветиапина, из которых 2 были плацебо-контролируемые и одно сравнительное с хлорпромазином. Ни в одном из исследований не отмечалось повышения уровня пролактина при лечении кветиапином. Разницы в группах, принимавших кветиапин и плацебо, после 6 недель лечения обнаружено не было. Однако значимые различия были выявлены в группах, принимавших кветиапин и хлорпрoмазин. Уровень пролактина в плазме при терапии кветиапином снижался значительнее, чем при лечении хлорпромазином. В другом сравнительном исследовании кветиапина и хлорпромазина у стационарных больных с обострением приступообразной и непрерывнотекущей шизофрении также не отмечалось повышения уровня пролактина при лечении кветиапином. Stanniland C. и Taylor D. (2000) [507] отмечают, что уровень пролактина при лечении кветиапином значительно не отличался от плацебо и оценивался как сниженный в сравнении с хлорпромазином. В сравнительном исследовании с фиксированными дозами кветиапина и галоперидола с плацебо последний вызывал увеличение уровня пролактина в плазме в значительно большей степени, чем в группе плацебо (р=0,0075). Кветиапин же, напротив, снижал гиперпролактинемию, вероятно возникшую на фоне предыдущей терапии нейролептиками. В ряде исследований было также отмечено, что если у больных шизофренией перед началом лечения кветиапином отмечался высокий уровень пролактина, обусловленный предшествующей терапией классическими антипсихотиками, то за время терапии кветиапином происходило его снижение. Доза кветиапина при этом составляла от 50 до 800 мг/сут. Преимущества кветиапина в связи с отсутствием гиперпролактинемии отмечали также ряд авторов [35,106].

Таким образом, анализ результатов проведенных в последние годы фармако-эпидемиологических исследований гиперпролактинемии (по данным литературы) при терапии атипичными антипсихотиками показал, что прием амисульпридавызывает ее развитие в 80-100%; рисперидона – в 35-94%; оланзапина – 3-52%; клозапина – 4-12,5% случаев, зипразидона – 2-8,5%, а терапия кветиапином не сопровождается изменениями уровня пролактина в крови. Обращает на себя внимание довольно значительный разброс частотных данных, а также малая представленность исследований о различиях во влиянии АА при наличии или отсутствии терапевтического эффекта у больных. Появившиеся в психиатрической практике в последние годы такие АА, как арипипразол, зипразидон и сертиндол, позиционируются как препараты с минимальной способностью к пролактогенному эффекту. Все сказанное подтверждает актуальность разработки указанного направления исследований [13].

Результаты динамического исследования у больных параноидной шизофренией и ШАР уровня пролактина, проведенного в 2000-2007 г.г. в отделении психиатрической эндокринологии ФГУ МНИИП Росздрава, при купирующей терапии такими АА, как рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, амисульприд в сравнении с традиционным нейролептиком галоперидолом показали следующее. Терапия рисперидоном, амисульпридом и галоперидолом приводит к достоверному (p 06 июня 2018

источник

Увеличение выделения пролактина — гормона передней доли гипофиза, на фоне терапии антипсихотиками, включая современные препараты, считается достаточно частым, но сравнительно редко выявляемым в клинической практике осложнением.

Исследование сыворотки крови с помощью гельфильтрации выявило, что пролактин циркулирует в ней в 3 формах: мономерная биологически активная молекула гормона (мол. масса 23 кДа), составляющая 85% в крови здоровых людей; приходится на пролактин (мол. масса 50 кДа) и незначительная, но варьирующая часть представлена высокомолекулярным пролактином (мол. масса который не обладает биологической активностью, но считается иммунореактивным. Патологическая гиперпролактинемия может являться следствием аденомы лактотрофов гипофиза, опухолей гипофиза или гипоталамуса, гипотиреоза (особенно первичного), использования препаратов, блокирующих D2-рецепторы. При 60% или более содержания высокомолекулярного пролактина заболевание диагностируется как макропролактинемия. Несмотря на высокий уровень пролактина, у больных с макропролактинемией редко наблюдаются ее клинические признаки. Эти больные плохо поддаются хирургическому и медикаментозному лечению. Пролактин секретируется импульсно из гипофиза. В сутки наблюдается около 15 пиков выброса пролактина с интервалами 95 мин. Величина импульса на 30% выше среднего уровня в норме. Секреция пролактина увеличивается в ответ на прием пищи, стресс и сексуальную активность.

При лечении шизофрении гиперпролактинемия регистрируется у 60% женщин и 40% мужчин. Предполагается, что при отсутствии терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (от 1 до 25 нг/л), если не учитывать период лактации у женщин (Kuruvilla A. et al., 1993).

Выделение пролактина связано с изменением уровня дофамина в гипоталамусе и обусловлено блокадой рецепторов D2 психотропными препаратами. Гипоталамический дофамин считается основным пролактинингибирующим фактором, поступая в портальную систему, он связывается с D2-рецепторами на мембране лактотрофов аденогипофиза. Стимуляция этих рецепторов оказывает ингибирующее влияние на генную транскрипцию, синтез и выброс пролактина. Антипсихотики блокируют D2-рецепторы на лактотрофах и таким образом устраняют ингибирующее влияние дофамина на секрецию пролактина. Повышение уровня пролактина отмечается в течение нескольких часов после начала приема препарата.

Антипсихотики отличаются по своей способности проникать через гематоэнцефалический барьер, поскольку гипофиз находится вне этого барьера, препараты с плохой пенетрацией и высокой концентрацией в крови, например, такие как сульпирид, оказывают более выраженное влияние на секрецию пролактина.

Выраженность гиперпролактинемии в процессе лечения антипсихотиками зависит от многих факторов: избирательная активность по отношению к рецепторам лимбической системы, разделение дозы и ответа между фармакологическими функциями, взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров большинства рецепторов, динамика связывания рецепторами D2 и др.

Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков представлено в таблице 43.

Таблица 43. Потенциальный риск увеличения пролактина и сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков

Сексуальные дисфункции

Примечание. 0 — очень низкий, + низкий, ++ средний, +++ большой

В последние годы появились исследования, в которых было показано участие серотонина в регуляции секреции пролактина. Влияние серотонина на пролактин связывают с действием первого на пролактинстимулирующий фактор-тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид. Выявлена стимуляция секреции пролактина после введения серотонина в общий кровоток. Серотонин оказывает стимулирующее влияние на продукцию пролактина, обеспечивая его повышение ночью.

Серотонинергические нейроны проектируются из дорсальных ядер в медиобазальный гипоталамус и оказывают влияние через 5НТ1А- и 5НТ2-рецепторные механизмы.

Несмотря на то что рецепторы, чувствительные к серотонину, вовлекаются в стимуляцию секреции пролактина, предполагается, что стимулирующее влияние атипичных антипсихотиков на пролактин не обусловлено действием этих препаратов на серотонинергическую систему, так как они являются антагонистами активации серотонинергической системы.

Читайте также:  Пролактина и ттг крови

Отметим, что антидепрессанты, обладающие серотонинергической активностью (СИОЗС, ТЦА, ингибиторы МАО), могут также вызывать повышение пролактина.

По данным некоторых исследователей, гонадотропинассоциированый белок, ГАМК, ацетилхолин являются ингибиторами пролактина. Однако роль этих ингибиторов в генезе пролактинемии считается неясной.

При прекращении приема антипсихотиков примерно через 3 недели содержание пролактина в крови обычно вновь возвращается к границам нормы. В случае использования депо-препаратов возвращение к исходному уровню может наблюдаться на протяжении нескольких месяцев.

В процессе терапии антипсихотиками у женщин отмечается значительно более высокий уровень пролактина, чем у мужчин, при продолжительном лечении препаратами в одних и тех же дозах.

Ведущими симптомами гиперплолактинемии у женщин считаются: увеличение грудных желез (увеличивается риск заболевания раком груди), галакторея — выделение секрета из молочных желез, которая отмечается в случаев, дисфункция яичников, снижение либидо, фригидность.

У женщин репродуктивного возраста с гиперпролактинемией часто возникает нарушение менструального цикла: вторичная аменорея, олигоменорея, полименорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы. Несмотря на то, что известны случаи восстановления менструального цикла после отмены антипсихотиков, не следует переоценивать их роль в нарушении менструального цикла, поскольку данный феномен наблюдается лишь у 10% больных, получающих терапию этими препаратами.

Проявления гиперпролактинемии у женщин:

  • Увеличение грудных желез
  • Галакторея
  • Нарушение менструального цикла (вторичная аменорея, олигоменорея, полименорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы)
  • Фригидность
  • Снижение либидо
  • Атрофические изменения уретры и влагалища
  • Бесплодие
  • Гиперандрогения (гирсутизм, акне)
  • Остеопороз
  • Депрессия

Проявления гиперпролактинемии у мужчин:

  • Снижение либидо
  • Ослабление эрекции
  • Эякуляторная дисфункция
  • Гипогонадизм
  • Гинекомастия
  • Галакторея
  • Бесплодие (олигоспермия)
  • Хронический простатит
  • Остеопороз
  • Депрессия

При выраженной гиперпролактинемии возможны атрофические изменения в уретре и влагалище.

Высокий уровень пролактина ингибирует активность оси гипоталамус — гипофиз — гонады на разных уровнях. Он подавляет импульсную секрецию гонадотропин — рилизинг гормонов из гипоталамуса, ингибирует влияние гонадолиберина на гипофиз., что приводит к падению концентрации гонадотропных гормонов. При гиперпролактинемии может наступить бесплодие, возникающее вследствие ингибирующего влияния избытка пролактина на секрецию гонадолиберина и снижения выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Стимулирование пролактином андрогенов надпочечников может привести к гиперандрогении, проявляющейся гирсутизмом умеренной выраженности и акне.

У мужчин повышение уровня пролактина в 50 — 85% случаев приводит к снижению либидо и ослаблению эрекции, реже отмечается эякуляторная дисфункция, развивается гипогонадизм, гинекомастия (6 — 23%) и галакторея (0,5 — 8%). Гиперпролактинемия может в 15% случаев стать причиной олигоспермии и бесплодия, которые развиваются в результате подавления импульсной секреции гонадолиберина (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и непосредственного влияния пролактина на половые железы. При выявлении у мужчин стойкой гиперпролактинемии необходимо УЗИ — исследование предстательной железы с целью исключения хронического простатита (Дробижев М.Ю. с соавт., 2006).

Одним из тягостных симптомов гиперпролактинемии считается остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов. Последний развивается в результате длительной терапии антипсихотиками, при абсолютном дефиците эстрогенов.

Выраженность остеопороза определяется с помощью радиологического измерения плотности костей (BMD) и рассчитывается делением минерального содержания на область или объем исследуемой кости. Плотность имеет свой пик и относительно постоянна между окончанием роста и возрастом, приближающимся к 50 годам. Если активность эстрогенов снижена, костная резорбция увеличена относительно нового костного образования. Это приводит к уменьшению костной ткани, нарушает целостность архитектуры кости: она становится более чувствительной и ломкой.

Согласно некоторым авторам, пролактин может непосредственно влиять на настроение больного шизофренией (Maguire G., 2006). По данным R. Kellner et al. (1984) у женщин с повышенным уровнем пролактина проявляются симптомы депрессии, тревоги и агрессии.

Повышение уровня пролактина может быть как причиной, так и индикатором выраженности депрессии. По некоторым данным, гиперпролатинемия у женщин коррелирует не только с выраженностью депрессии, но и с уровнем тревоги и нерезко выраженной агрессией.

Связь гиперпролактинемии с депрессией обусловлена дефицитом эстрогенов, однако гиперпролактенемия может развиться и на фоне гиперпродукции эстрогенов, например, у женщин при синдроме поликистоза яичников или миоме матки. Относительное увеличение эстрогенов и повышение уровня пролактина может отмечаться и у мужчин, страдающих хроническим простатитом.

Эстрогены могут подавлять синтез гипоталамического дофамина, уменьшать число рецепторов D2 в гипофизе, повышать генную транскрипцию и синтез пролактина, вовлекаться в митотическую активность лактотрофов.

Напомним, что при шизофрении гипоэстрогения отмечается почти у 60% больных. В литературе также описана зависимость выраженности когнитивных нарушений от уровня эстрогенов.

Повышение уровня пролактина способствует развитию сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, например, рака эндометрия или молочной железы.

Зарегистрированы случаи увеличения пролактина без клинических симптомов этого осложнения терапии.

Повышение уровня пролактина может быть связано с первоначальной уязвимостью гипофиза и аденомой его передней доли. Для исключения опухолевого образования в гипоталамо-гипофизарной области проводят МРТ, для уточнения влияния роста опухоли на оптико-хиазмальную область исследуют глазное дно и границы полей зрения.

Умеренное повышение уровня пролактина отмечается при циррозе печени, первичном ослаблении функции щитовидной железы-гипотиреозе, выраженной почечной недостаточности, тяжелом стрессе, приеме высоких доз эстрогенов, зависимости от кокаина, опиатов и потреблении препаратов, способных подавить секрецию дофамина, например, медикаментов, близких к резерпину.

Пролактин может увеличиться при приеме пероральных контрацептивов, блокаторов рецепторов гистамина, метилдофы, ингибиторов МАО.

Секреция пролактина подчиняется циркадному ритму, его наиболее высокий уровень регистрируется через 2 часа после засыпания, наиболее низкий в интервале от 10 до 14 часов дня. Однократное повышение уровня пролактина может отмечаться после сильного переедания.

Для контроля этого осложнения терапии психотропными препаратами необходимо периодически следить за изменением содержания пролактина в крови пациента.

При обнаружении увеличения пролактина важно обратить внимание на содержание тиреотропного гормона гипофиза, гормонов надпочечников (повышение пролактина отмечено при выраженном стрессе) и выделительную функцию почек.

При лечении атипичными антипсихотиками: клозапином, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном, пролактинемия в большинстве случаев носит транзиторный характер. Так, в частности, терапия оланзапином может сопровождаться небольшим и кратковременным в неделю приема повышением уровня пролактина, который в дальнейшем спонтанно возвращается к нормальным цифрам. Отдельные авторы полагают, что рисперидон не отличается от классических антипсихотиков по влиянию на уровень пролактина. Наиболее выраженная пролактинемия регистрируется, как отмечалось выше, при назначении амисульпирида.

Уменьшение выделения пролактина достигается снижением дозы психотропного препарата, его заменой или назначением гормональных средств: бромокриптина, амантадина, хинаголида, каберголина. Некоторые из этих препаратов редуцируют расстройства аффективного спектра и проявления агрессии у женщин, находящихся в послеродовом периоде.

Бромокриптин — первый синтетический алкалоид спорыньи стал применяться в медицине с 1972 г. Это — короткодействующий препарат, поскольку уровень пролактина снижается в среднем в течение 9 часов после его приема.

В настоящее время широко используются следующие препараты, содержащие в качестве активного вещества бромокриптин: парлодел («Novartis»), его генерики бромокриптин рихтер («Gedeon Richter») и бромэргон («Lek»), абергин — (препарат российского производства).

Применение бромокриптина восстанавливает уровень пролактина у 80% больных. В то же время использование бромокриптина, вследствие его влияния не только на D2-рецепторы, но и на D1, альфа1-адренорецепторы и серотонининовые рецепторы, обусловливает большое количество побочных эффектов со стороны гастроинтестинального тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем. Тошнота и рвота регистрируются у 60% больных, запоры — у 10%, постуральная гипотензия — 25%, реже отмечается сухость во рту и симптомы рефлюкс-эзофагита.

Со стороны нервной системы могут беспокоить головные боли, реже — бессонница, в режиме высоких доз — депрессия, галлюцинации и другие проявления психоза (Дедов И.И. с соавт., 2004).

Для снижения выраженности побочных реакций рекомендуется применять бромокриптин начиная с 1/3 таблетки в течение первых трех дней с вечерним приемом пищи, с дня — 2/3 таблетки, с 7 дня — по 1 таблетке (2,5 мг). С учетом короткого периода полувыведения препарат назначается в приема в сутки при дозировке, превышающей 2,5 мг Через месяц приема препарата проводится контрольное определение содержания пролактина в сыворотке крови, при необходимости доза постепенно увеличивается на 2,5 мг один раз в месяц.

Эффективными препаратами, с более избирательной по отношению к D2-рецепторам активностью, чем бромокриптин, являются препараты пролонгированного действия: хинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс). Хинаголид в 3,5 раза сильнее связывается с D2-рецепторами, чем с рецепторами D1, и проявляет минимальное сродство к серотониновым а адренергическим рецепторам. Кроме того, хинаголид непосредственно связывается с рецепторами лактотрофов и вследствие этого не влияет на другие клетки аденогипофиза. Тем самым он не оказывает действие на базальную и стимулированную секрецию АКТГ, ТТГ, гормона роста, кортизола, гонадотропинов и половых стероидов. При введении 0,06 мг хинаголида уровень пролактина снижается на 65% и поддерживается не менее 24 часов.

Из побочных эффектов хинаголида, в основном наблюдающихся в первые дни лечения, отмечают: тошноту, ощущение голода, тремор, нарушение сна, головные боли.

Для минимизации почных эффектов хинаголида рекомендуется начинать прием препарата с 0,025 мг в сутки в течение первых трех дней приема препарата, в последующие 3 дня — 0,05 мг, с дня — 0,075 мг.

Каберголин (достинекс), как и хинаголид (норпролак), представляет собой селективный агонист дофамина пролонгированного действия. На фоне приема каберголина побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме бромокриптина. Для лечения гиперпролактинемии рекомендуется стартовый прием каберголина по в неделю в один или два приема.

В среднем дистиреоз, отличающийся мозаичностью клинических проявлений гипертиреоза и гипотиреоза встречается у 35% больных шизофренией.

В процессе терапии шизофрении атипичными антипсихотиками обнаружены гендерные различия их влияния на состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Большая сохранность регуляции наблюдается у женщин, что некоторые авторы связывают с ролью эстрадиола.

Нарушение функционирования тиреоидной наиболее часто наблюдается у больных, принимавших клозапин и амисульпирид. При приеме галопериодола эти изменения регистрируются начиная с недели терапии, а при приеме рисперидона — с Терапия оланзипином и кветиапином не оказывает влияние на обратную связь между ТТГ и Т4 (Горобец Л.Н., 2006).

У больных шизофренией независимо от лечения отмечается более высокий уровень диабета II типа, чем в общей популяции, он в среднем равен (Rosenheck R. et al., 2000; Dixon L. et al., 2000). Некоторые авторы приводят более высокие цифры, отмечая, что не менее, чем 24,3% больных, особенно длительное время, получавших антипсихотики, обнаруживают повышенный уровень сахара в крови (Wetterling T. et al., 2007). Исследования, проведенные с 1996 по 2001 гг., показали, что ежегодно число случаев сахарного диабета при шизофрении возрастает на 0,7%.

По мнению некоторых авторов, распространенность сахарного диабета II типа у больных шизофренией не отличается от частоты встречаемости этой патологии у лиц, не страдающих этим заболеванием.

В сравнительно немногочисленных исследованиях было показано, что увеличение в плазме крови концентрации инсулина обратно пропорционально выраженности позитивной симптоматики, встречающейся при шизофрении.

Подчеркнем, что при шизофрении в основном встречается сахарный диабет II типа, как известно, обусловленный не только влиянием наследственности, но и в большей степени внешними, средовыми факторами.

Данный факт объясняется большой частотой встречаемости таких важных факторов развития инсулинорезистентности и диабета II типа, как ожирение, курение и низкий уровень физической активности. Существует гипотеза о непосредственной связи шизофрении с нарушенной толерантностью к глюкозе и предрасположенностью к диабету.

Факторы риска развития сахарного диабета при шизофрении

  • Наследственная отягощенность сахарным диабетом
  • Прием клозапина, рисперидона и оланзапина
  • Ожирение
  • Курение
  • Ограниченная физическая активность
  • Молодой или пожилой возраст
  • Булимия

В настоящее время принято считать, что терапия антипсихотиками является причиной не менее чем трети случаев развития сахарного диабета при шизофрении, что ежегодно обходится США в 800 млн. долл. Достаточно часто сахарный диабет регистрируется у больных шизофренией афроамериканок среднего возраста, получавших атипичные антипсихотики.

Факторами риска развития сахарного диабета и сниженной толерантности к глюкозе при приеме атипичных антипсихотиков считаются: наличие в семейном анамнезе случаев сахарного диабета, пожилой возраст, определенные привычки питания и известные нарушения жирового обмена. Последний фактор в последнее время рассматривается среди наиболее актуальных причин развития сахарного диабета. Этот факт в какой-то мере объясняет сравнительно небольшое число случаев сахарного диабета II типа в России по сравнению с США, где проблема ожирения более актуальна.

В то же время обращает на себя внимание большее число случаев и негативная динамика заболеваемости сахарным диабетом больных шизофренией, проживающих в Москве: мужчины — 2,3%, женщины — 4,6%, в возрастных группах старше 60 лет — 11,7% Интересно отметить, что среди нанайцев, чукчей, каряков, ненцев диабет практически не встречается, среди якутов отмечается в случаев (Дробижев М.Ю., 2007).

У пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотики (оланзапин и рисперидон), обнаружен статистически достоверный уровень диагностики диабета в самых молодых по возрасту группах.

Многие исследователи полагают, что повышенная распространенность сахарного диабета в связи с приемом атипичных антипсихотиков наблюдается только у молодых людей и в связи с этим может быть обусловлена ускоренным начала диабета у лиц, предрасположенных к нему («временное смещение вперед»), а не его первичным возникновением (Серняк М. с соавт., 2002).

Отдельные атипичные антипсихотики могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. Так, в частности, было доказано непосредственное стимулирующее влияние клозапина и оланзапина на секрецию инсулина поджелудочной железой. Развитие гиперинсулинемии и гиперлипедемии зависит от концентрации клозапина и оланзапина в плазме крови пациентов. Таким образом, уменьшение доз этих препаратов может привести к улучшению состояния больных.

Клозапин и оланзапин, взаимодействуя с переносчиками глюкозы, блокируют ее обратный захват (галоперидолу этот эффект несвойствен), тем самым способствуя формированию диабета.

В меньшей степени риск развития сахарного диабета зарегистрирован при приеме рисперидона, чем оланзапина. Описан случай развития сахарного диабета на фоне приема кветиапина (Small J. et al., 1997).

По данным некоторых исследователей в течении наблюдения у 30% пациентов, принимавших клозапин, был выставлен диагноз сахарного диабета II типа (Henderson D., 2000). Применение оланзапина может обострить ранее компенсированный диабет (Bustillo J. et al., 1996) и вызвать диабет I и II типа (Fertig M. et al., 1998).

Последние исследования не выявили связи между увеличением веса и развитием гипергликемии (Kinon B., et.al., 2001).

Большинство исследователей отмечают потенциальную пользу мониторинга глюкозы у пациентов, принимающих атипичные антипсихотики, на наличие симптомов сахарного диабета (Серняк М. с соавт., 2002). Рекомендуется постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию и слабость.

При выявлении сахарного диабета у больных шизофренией может возникнуть необходимость снижения дозировки антипсихотика или его замена на более безопасный препарат.

К сожалению сахарный диабет не всегда выявляется при шизофрении, а почти 30% больных, страдающих этой коморбидной патологией, не получают адекватной диетотерапии и препаратов, снижающих уровень сахара в крови.

источник