Меню Рубрики

5 ht2a рецептор серотонина

Долго у нас не было новых текстов из серии «нейромолекулы». Однако – свершилось. Мы писали много и охотно про нейромедиаторы, «ключах» к дверям синапсов. Однако до сих пор не было ни одной полноценной статьи о «замках» – их рецепторах. Исправляемся, и представляем вашему вниманию большой текст о рецепторах серотонина.

Пожалуй, ни один нейромедиатор не может похвастаться таким многообразием рецепторов, как серотонин (он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов всегда фигурирует 5-НТ; рис. 1). Всего выделяют 7 семейств серотониновых рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые, в свою очередь, делятся на подтипы. С серотониновыми рецепторами взаимодействует множество лекарственных препаратов, например, антидепрессанты всех сортов и разновидностей. Они также являются мишенью многих психотропных веществ – например, на рецепторы серотонина действует известный наркотик ЛСД. В этой статье мы попробуем в общих чертах обсудить молекулярные особенности серотониновых рецепторов и понять, почему именно они так полюбились фармакологам, разрабатывающим препараты, применяемые в психиатрии.

Рис. 1. Химическая формула серотонина (5-гидрокситриптамина)

По принципу действия клеточные рецепторы можно подразделить на две группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы, по сути, представляют собой ионные каналы, которые могут открываться или закрываться при связывании с лигандом (то есть небольшой молекулой, которая специфично взаимодействует с рецептором, вызывая изменения в его конформации). Таким образом, ионотропные рецепторы при взаимодействии с лигандом изменяют мембранный потенциал клетки. Метаботропные рецепторы действуют более хитро. После связывания с лигандом они взаимодействуют с особыми мембранными белками — G-белками. Через G-белки опосредованно действуют множество регуляторных молекул организма, например, многие нейромедиаторы и гормоны. Молекулярная биология работы G-белков изучена достаточно подробно и очень сложна, поэтому мы остановимся лишь на некоторых аспектах. G-белки, активированные при взаимодействии с рецептором, запускают внутриклеточные сигнальные каскады, которые, в конечном итоге, изменяют экспрессию генов-мишеней. Источником энергии для G-белков является гуанозинтрифосфат (ГТФ) – молекула, очень похожая на АТФ, но имеющая гуанозин вместо аденозина. В активированном состоянии G-белок связан с ГТФ, однако в процессе работы он гидролизует ГТФ с образованием гуанозиндифосфата (ГДФ) и выключается. В большинстве случаев, после активации G-белки взаимодействуют с одним из двух ферментов: аденилатциклазой или фосфолипазой С. Аденилатциклаза занимается образованием молекул циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – важного вторичного посредника, через который сигнал передаётся дальше вглубь клетки (рис. 1). Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на два вторичных посредника: диацилгрицерин (DAG), который остаётся в мембране, и инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3), который уходит вглубь клетки, передавая сигнал на всё более высокие уровни.

Рис.2. Схема передачи сигнала через серотониновый рецептор. После связывания серотонина с рецептором происходит активация G-белка, под действием которого аденилаткциклаза превращает АТФ во вторичный посредник – цАМФ. Далее сигнал передаётся вглубь клетки, в конечном счёте приводя к изменению экспрессии генов-мишеней. Источник: http://neuronbank.org/wiki

Помимо природного лиганда, активирующего рецептор, с рецептором может взаимодействовать множество веществ самой разной природы. Вещества, которые при связывании блокируют работу рецептора, называют антагонистами. Агонисты, как и естественный лиганд, активируют рецептор, причём некоторые из них (обратные антагонисты) изменяют действие рецептора на противоположное.

По месту расположения рецепторов относительно синаптической щели выделяют пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Иногда пресинаптические рецепторы ведут себя как постсинаптические, то есть возбуждаются нейромедиаторами, которые выделяет тот же нейрон, на котором находятся эти рецепторы. Такие рецепторы называют ауторецепторами.

Среди рецепторов серотонина есть как ионотропные, так и метаботропные, которые могут действовать как на аденилатциклазу, так и на фосфолипазу С. В наиболее распространённой в настоящее время классификации серотониновых рецепторов (деление на семь семейств) учитываются последовательности и структуры генов и белков, фармакологические свойства и способы дальнейшей передачи сигнала. Дополнительное разнообразие серотониновых рецепторов обеспечивается альтернативным сплайсингом и редактированием их мРНК. В таблице ниже представлены основные свойства разных семейств рецепторов серотонина.

Семейство Эффект Тип Механизм действия
5-HT1 Тормозящий Метаботропный (аденилатциклаза) Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT2 Возбуждающий Метаботропный (фосфолипаза С) Повышает внутриклеточную концентрацию IP3 и DAG
5-HT3 Возбуждающий Ионотропный Na+/K+-канал Деполяризация клеточной мембраны
5-HT4 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT5 Тормозящий Метаботропный (аденилатциклаза) Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT6 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT7 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ

Как правило, для каждого из перечисленных семейств рецепторов существуют соответствующие агонисты и антагонисты разной степени специфичности, которые имеют огромное клиническое значение. Известно множество соединений, действующих на большинство серотониновых рецепторов. Например, ЛСД взаимодействует со всеми серотониновыми рецепторами, за исключением 5-HT3 и 5-HT4 [4].

Рецепторы серотонина нередко взаимодействуют друг с другом, формируя гетероолигомеры, а также с рецепторами других нейромедиаторов, например, ГАМК [7].

С чем может быть связано такое исключительное разнообразие рецепторов? Серотонин – одна из древнейших сигнальных молекул и, вероятно, его рецепторы прошли свой непростой эволюционный путь уже после того, как они приобрели способность связываться с серотонином. Рецепторы менялись – как структурно, так и функционально, но, несмотря на перемены, они сохраняли способность связываться с серотонином и изменять конформацию при взаимодействии с ним [6].

Ниже мы подробно рассмотрим каждое семейство серотониновых рецепторов.

В этом семействе выделяют пять подтипов: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F. Практически все они подавляют работу аденилатциклазы, приводя к понижению уровня цАМФ в клетке. Любопытно, что в генах всех пяти подтипов рецепторов полностью отсутствуют интроны, что крайне редко встречается среди генов позвоночных [4] [6].

Наиболее многочисленны рецепторы подтипа 5-HT1A. В N-концевой части молекулы этих рецепторов, находящейся вне клетки, имеются два однонуклеотидных полиморфизма. Один из них ассоциирован с редким нервно-психическим расстройством, известным как синдром Туретта, а второй приводит к утрате чувствительности к серотонину. В центральной нервной системе они обнаруживаются в коре больших полушарий, гиппокампе, прозрачной перегородке, миндалине и ядрах шва, кроме того, небольшие их количества найдены в таламусе и базальных ганглиях. Вне ЦНС они обнаруживаются у нейронов, иннервирующих пищеварительный тракт [4] [6].

Рецепторы 5-HT1A функционируют как ауторецепторы и постсинаптические рецепторы. Они участвуют в регуляции поведения (в том числе пищевого), а также задействованы в развитии тревожности. Фармакологи активно исследуют возможность применения антагонистов этих рецепторов в лечении депрессии и тревожности [4].

Рецепторы 5-HT1B выявляются в ЦНС, где они опосредуют пресинаптическое ингибирование. Они влияют преимущественно на поведение, хотя имеются сведения, что они также регулируют сужение и расширение кровеносных сосудов. С рецепторами этого подтипа взаимодействует эрготамин – алкалоид спорыньи, который действует на них как агонист. Наибольшие количества этих рецепторов обнаруживаются в базальных ганглиях, полосатом теле и фронтальной коре. Функции 5-HT1B-рецепторов зависят от их локализации. В коре они подавляют высвобождение дофамина, а в полосатом теле и базальных ганглиях они функционируют как ауторецепторы и блокируют высвобождение серотонина. Показана их роль в контроле выделения других нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, глутамат, дофамин, норадреналин и ГАМК [4]. Любопытно, что при блокировании рецепторов 5-HT1B происходит увеличение количества остеобластов, костной массы и скорости роста костей [8]. Мыши, у которых ген 5-HT1B был выключен, отличаются агрессивностью и тягой к алкоголю [9].

5-HT1D-рецепторы экспрессируются на очень низком уровне. Они функционируют как ауторецепторы в латеральных ядрах шва, однако они также были найдены в сердце, где контролируют выделение серотонина. Рецепторы, находящиеся в ЦНС, участвуют в регуляции движения и тревожности, кроме того, они вызывают сужение сосудов в мозге. Клиническое значение этих рецепторов ещё практически не исследовано. Существуют, однако, лекарства от мигрени, действующие на рецепторы 5-HT1B и5-HT1D [4]. В отличие от рецепторов 5-HT1B, на 5-HT1D эрготамин действует как антагонист.

Рецепторы 5-HT1E практически не исследованы, так как учёные пока не располагают методами очистки, фармакологическими инструментами и животными моделями, которые подходили бы для их изучения. Известно, однако, что гены этих рецепторов одинаковы у разных людей и практически не содержат однонуклеотидных полиморфизмов, поэтому, вероятно, они играют какую-то важную физиологическую роль, пока ещё нам не известную [4].

Рецепторы 5-HT1F представлены в мозге весьма ограниченно, однако они были обнаружены в матке и коронарных артериях. Вероятнее всего, эти рецепторы подавляют аденилатциклазу, однако детального исследования их функций ещё не проводилось [4].

Семейство 5-HT2 серотониновых рецепторов делится на три подтипа: 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C (рис. 3). Они представляют собой метаботропные рецепторы, действующие на фосфолипазу С и приводящие к усилению гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Рецепторы этого семейства – важнейшие возбуждающие серотониновые рецепторы, хотя рецепторы 5-HT2A могут обладать тормозящим действием в некоторых зонах коры больших полушарий [4].

Рецепторы 5-HT2A экспрессируются в самых разных тканях и органах. В частности, они участвуют в сокращении гладких мышц. В ЦНС этот подтип представлен в основном в коре, ограде и базальных ганглиях. При активации 5-HT2A усиливается секреция ряда гормонов, в числе которых АКТГ, кортикостерон, окситоцин, ренин и пролактин, а ингибирование этих рецепторов сказывается на поведении. Разнообразные антагонисты 5-HT2A (например, популярный нейролептик кветиапин) используются или рассматриваются как потенциальные препараты, показанные при шизофрении. Наряду с 5-HT2C, 5-HT2A играют важнейшую роль в поведенческом ответе на галлюциногены [4]. Интересно, что рецепторы 5-HT2A, по-видимому, необходимы для проникновения внутрь клеток вируса Джона Каннингема. Этот вирус проникает в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты и клетки почечного эпителия, вызывая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию [10].

Активация 5-HT2B приводит к сокращению гладкой мускулатуры верхней части желудка. Эти рецепторы обнаружены в мозжечке, латеральной прозрачной перегородке, гипоталамусе и средней части миндалины. Антагонисты 5-HT2B только начинают разрабатываться и, возможно, они найдут применение в лечении и предотвращении мигрени. Есть сведения, что рецепторы этого типа каким-то образом задействованы в регенерации печени [4].

Функции рецепторов 5-HT2C исследованы мало из-за отсутствия селективных лигандов. Антагонист 5-HT2C, известный как агомелатин, является эффективным антидепрессантом, так как повышает уровни дофамина и норадреналина в некоторых отделах мозга. Флуоксетин неспецифично стимулирует рецепторы 5-HT2C за счёт повышения концентрации серотонина в синапсе. Некоторые атипичные антипсихотические препараты частично блокируют эти рецепторы [4]. Ген 5-HT2C располагается на X-хромосоме, которая у мужчин имеется в единственном варианте, а у женщин в каждой клетке одна из двух Х-хромосом инактивируется случайным образом, поэтому влияние однонуклеотидных полиморфизмов в этом гене на структуру и функции белка может быть различным.

Рис. 3. Пространственная структура 5-HT2B-рецептора в комплексе с ЛСД. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 5TVN)

Рецепторы семейства 5-HT3 представляют собой ионные каналы из пяти субъединиц с центральной порой, через которую могут проходить ионы натрия, калия и кальция (рис. 4). При связывании с серотонином канал открывается, что приводит к деполяризации мембраны и возбуждению нейрона. Рецепторы 5-HT3 встречаются и в центральной, и в периферической нервной системе. Иногда они выявляются в пресинаптических нервных окончаниях, где участвуют в регуляции высвобождения нейромедиатора. Было показано, что антагонисты этих рецепторов могут служить эффективными блокаторами тошноты и рвоты, вызванных противораковой химио- и радиотерапией. Существуют свидетельства возможной эффективности этих веществ в устранении мигрени и ассоциированных болей. Доклинические испытания свидетельствуют, что антагонисты 5-HT3 могут стимулировать память и эффективно применяться при лечении тревоги, мигрени, разнообразных болей и деменции. Они также могут подавлять поведенческие отклонения, связанные с длительным применением алкоголя, никотина, кокаина и амфетамина [4].

Рис. 4. Пространственная структура 5-HT3 рецептора мыши, вид сверху. Разные субъединицы покрашены разными цветами. В центре канала видна пора. Структура получена методом криоэлектронной микроскопии. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 6BE1)

Известно семь подтипов рецепторов этого семейства (5-HT4A-H), которые различаются своими С-концевыми частями. Тем не менее, все эти рецепторы фармакологически схожи и действуют на аденилатциклазу. Рецепторы 5-HT4 проявляют фоновую активность даже в отсутствие лиганда (то есть серотонина). Из-за этой особенности оценивать эффекты агонистов и антагонистов 5-HT4 очень непросто. Некоторые подтипы демонстрируют тканеспецифичность, например, 5-HT4D встречается только в кишечнике. Ряд подтипов влияет не только на аденилатциклазу, но также на калиевые каналы и потенциалзависимые кальциевые каналы. Функции 5-HT4-рецепторов очень разнообразны. Они влияют на моторику кишечника, сердечные сокращения, в ЦНС регулируют высвобождение серотонина и других нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и ГАМК), а также усиливают синаптическую передачу, что может сказываться на работе памяти. Один из агонистов 5-HT4-рецепторов, цисаприд, некоторое время использовался в клинической практике для усиления моторики кишечника, но в настоящий момент его не применяют из-за негативного влияния на сердце. Частичный агонист этих рецепторов, тегасерод, начинают использовать как симптоматическое средство при раздражении толстой кишки. Разнообразные селективные лиганды рецепторов 5-HT4 рассматривают как потенциальные средства, эффективные при лечении самых разных заболеваний – артмий, нейродегенеративных заболеваний, недержании мочи. Однако использование сильных и высокоспецифичных агонистов 5-HT4-рецепторов сильно ограничено выраженными побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему [4].

Читайте также:  Алкоголь действие на серотонин

У грызунов имеется два подтипа рецепторов этого семейства: 5-HT5A и 5-HT5B. У человека, однако, в гене 5-HT5B имеется преждевременный стоп-кодон, делающий ген нефункциональным, поэтому в мозге человека экспрессируется только подтип 5-HT5A. Фармакологические особенности этих рецепторов практически не изучены. На основании локализации этих рецепторов в различных отделах мозга предполагается, что они могут участвовать в контроле движений и питания, развитии тревожности и депрессии, обучении, консолидации памяти, адаптивном поведении и развитии мозга. Они также могут быть задействованы в регуляции нейронами работы астроцитов. Нарушение этих взаимодействий наблюдается при ряде серьёзных патологий ЦНС, например, при болезни Альцгеймера, а также у больных синдромом Дауна [4].

У человека описаны два варианта рецептора 5-HT6. Первый подтип располагается преимущественно в лимбической и экстрапирамидной зонах коры, а второй – в хвостатом ядре и чёрной субстанции. Клиническое значение этих рецепторов до конца неясно. Возможно, они каким-то образом опосредуют действие некоторых антидепрессантов и антипсихотических препаратов. Имеются свидетельства их участия в холинергической передаче сигнала [4]. Антагонисты 5-HT6-рецепторов могут использоваться для лечения депрессии и нарушений памяти, а также ожирения, поскольку они уменьшают аппетит и вызывают снижение массы тела [11] [12].

У человека рецепторы 5-HT7 представлены несколькими изоформами (5-HT7A-D) и активируют аденилатциклазу, а также MAP-киназу. В центральной нервной системе 5-HT7-рецепторы наиболее многочисленны в таламусе, гипоталамусе, гиппокампе и коре. Эти рецепторы также обильно экспрессируются в сосудах и, по-видимому, участвуют в их расширении. Рецепторы 5-HT7 задействованы в регуляции сна, циркадных ритмах, обучении и памяти [13]. При остром (но не хроническом) стрессе количество 5-HT7-рецепторов увеличивается, а при длительном приёме антидепрессантов, напротив, уменьшается. Антагонисты этих рецепторов могут быть полезны при лечении депрессии и расстройств сна [4].

Из описанного выше колоссального разнообразия серотониновых рецепторов может показаться, что их ничего не объединяет, кроме сродства к серотонину. По счастью (особенно для фармакологов), это совершенно не так. Почти все серотониновые рецепторы – метаботропные и почти все активируют аденилатциклазу. Таким образом, нисходящие эффекты у них принципиально похожи. Кроме того, структуры многих из них очень похожи – не только у рецепторов одного семейства, но и у рецепторов разных семейств. Благодаря этому существует немало соединений, неспецифичных в отношении серотониновых рецепторов и взаимодействующих почти со всеми из них. Скорее, специфичные агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов – большая редкость.

Действие большинства антидепрессантов так или иначе связано с серотонином, и многие из них взаимодействуют с серотониновыми рецепторами с разной степенью сродства. Некоторые антидепрессанты связываются только с одним видом серотониновых рецепторов. Например, первый нетрициклический антидепрессант – тразодон – из всех серотониновых рецепторов взаимодействует только с 5-HT2А, действуя на него как агонист [2]. Однако гораздо чаще мишенями антидепрессантов являются разные серотониновые рецепторы. Так, амитриптилин – один из наиболее сильнодействующих антидепрессантов, введённый в клиническую практику ещё в 1961 году, — является антагонистом или агонистом рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 [3]. Даже самые современные препараты бывают неспецифичны в отношении серотониновых рецепторов. Например, вортиоксетин, который был одобрен для клинического применения всего лишь в 2013 году в США и в 2014 году в Европе, действует как агонист рецепторов 5-HT1A, частичный агонист 5-HT1B и антагонист 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 [1].

На серотониновые рецепторы действуют также нейролептики и антипсихотические средства – не только старые, но и самые современные. Например, атипичный нейролептик арипипразол, одобренный к применению в 2002 году, является слабым агонистом рецепторов 5-HT1A и 5-HT1C. Широко известный антипсихотик галоперидол взаимодействует со многими рецепторами серотонина: он является агонистом 5-HT1A, слабым агонистом 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6, а также необратимым слабым антагонистом 5-HT7 [5]. Стоит отметить, что все перечисленные вещества действуют не только на серотониновые рецепторы, но и на разные виды рецепторов других нейромедиаторов.

В заключение можно отметить, что, хотя в наших знаниях относительно серотониновых рецепторов много белых пятен, многие препараты, применяющиеся в психиатрии, взаимодействуют с различными серотониновыми рецепторами – иногда блокируя их работу, иногда усиливая, а иногда вообще меняя их эффект на противоположный. Разработка новых, высокоспецифичных препаратов, обладающих малыми побочными эффектами, — безусловно, важнейшее направление в современной фармакологии, поэтому и детальное изучение серотониновых рецепторов сейчас важно как никогда.

Распространение серотониновых рецепторов в органическом мире

По-видимому, серотонин стал использоваться живыми организмами в качестве сигнальной молекулы очень давно, и его рецепторы обнаруживаются не только у позвоночных и других животных, но даже у растений и грибов [6].

Вероятнее всего, первые серотониновые рецепторы появились 700-800 миллионов лет назад у одноклеточных эукариот вроде инфузории-туфельки. От предковых рецепторов первыми отделились семейства 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT6 примерно 750 миллионов лет назад. Рецепторы этих семейств имеются у самых разных животных: от червей (планарий и нематод) до насекомых и позвоночных. 650-700 миллионов лет назад от 5-HT1 отделились два других семейства: 5-HT5 и 5-HT7. Таким образом, большая часть эволюционного пути серотониновых рецепторов произошла ещё до разделения животных на первичноротых и вторичноротых (600-650 миллионов лет назад), поэтому значительная доля серотониновых рецепторов у всех животных примерно одинакова. Однако после расхождения первичноротых и вторичноротых эволюция серотониновых рецепторов в виде дупликаций генов и их дальнейшей специализации продолжилась независимо у этих двух групп животных [6].

источник

Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.

Попытался пролить свет на серотониновую загадку небезызвестный нам Кархарт-Харрис в одноименной заметке Serotonin and brain function: a tale of two receptors.

Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».

Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.

Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.

5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.

5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).

Только структурный анализ показал нам, что:

5HT-2A – кора, Default Mode Network, возбуждающая роль;

5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.

Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.

Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.

1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.

В данном случае рецепторы дополняют друг друга.

На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.

5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.

Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.

Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.

Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, — организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.

Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.

Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.

Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.

Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.

Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.

Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.

  • в основном лимбическая система;
  • тормозящая функция;
  • функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;
  • в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
  • возбуждающая функция;
  • функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.

источник

5HT2A и 5HT2B-рецепторы способствуют вызванной серотонином сосудистой дисфункции при сахарном диабете

Академический редактор: Джузеппе Паолиссо

Хотя рецепторы 5HT2A опосредуют сокращение нормальных артерий до серотонина (5HT), при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях другие подтипы рецепторов способствуют заметному увеличению серотониновых сокращений. Мы предположили, что усиленные сокращения артерий от диабетиков до 5HT опосредуются увеличением вклада от множественных подтипов 5HT-рецепторов. Мы сравнивали ответы на селективные агонисты 5HT-рецепторов и экспрессию изоформ 5HT-рецепторов (5HT1B, 5HT2A и 5HT2B) в аорте из недиабетической (ND) по сравнению с диабетическими мышами типа 2 (DB, BKS.Cg-Dock7
м + / + Leprdb / J). 5HT, 5HT2A (TCB2 и BRL54443) и агонисты рецепторов 5HT2B (norfenfluramine и BW723C86) продуцировали концентрационные зависимости ND-артерий, которые были заметно увеличены в артериях DB. Ни ND, ни DB-артерии не связывались с агонистом рецептора 5HT1B. MDL11939, антагонист 5HT2A-рецептора и LY272015, антагонист 5HT2B-рецепторов, уменьшенные сокращения артерий от БД до 5HT больше, чем ND. Экспрессия субтипов рецептора 5HT1B, 5HT2A и 5HT2B была сходной в ND и DB. Ингибирование rho-киназы уменьшало сокращения к агонистам 5HT и 5HT2A и 5HT2B-рецепторам в ND и DB. Мы пришли к выводу, что в отличие от других сердечно-сосудистых заболеваний усиленное сокращение артерий от диабетиков до 5HT не связано с изменением экспрессии множественных подтипов 5HT-рецепторов.

Читайте также:  95 серотонина гормон счастья находится в кишечнике

Сосудистые реакции на серотонин (5HT), нейрогуморальный фактор, высвобождаемый из активированных тромбоцитов, участвующих в вазоспазме крупных коронарных и мозговых артерий, определяются несколькими факторами, включая связывание с различными подтипами рецепторов, видами, сексом и размером сосуда [1-5]. Чистый ответ на серотонин в большинстве сосудистых клубов — это баланс между эффектами на эндотелий и гладкие мышцы сосудов. Серотонин стимулирует высвобождение сосудорасширяющих веществ, таких как оксид азота, путем активации рецепторов 5HT1 на эндотелиальных клетках. В большинстве артерий серотонин-индуцированные сокращения опосредуются 5HT2A-рецепторами на гладких мышцах сосудов, которые активируют путь rho / rho-киназы для регулирования фосфорилирования легкой цепи фосфатазы миозина и легкой цепи миозина [5, 6]. Хотя подтипы рецепторов 5HT1B, 5HT2A и 5HT2B экспрессируются в сосудистой сети от нормальных мышей [7, 8], был рассмотрен только вклад рецепторов 5HT2A [4, 5].

Определение специфических рецепторных подтипов, которые опосредуют сосудистые реакции, может быть ключом к расшифровке механизмов, способствующих усилению сократительной реакции на серотонин, наблюдаемый при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Хотя активация рецепторов 5HT2A преобладает в нормальных артериях [4, 5], экспрессия и функция других подтипов серотонинергических рецепторов (в первую очередь 5HT1B и 5HT2B) усиливаются при гипертонии и атеросклерозе, что способствует более сильным сокращениям серотонина [7-13]. Мы и другие ранее продемонстрировали, что артериальные сокращения серотонина заметно увеличиваются в моделях диабета 1 и 2 типа [14-17]. Хотя повышенное сокращение серотонина может быть опосредовано, частично, уменьшением биодоступности оксида азота, этот механизм сам по себе не может объяснить выраженный гиперконтрактильный ответ, наблюдаемый во многих моделях сердечно-сосудистых заболеваний [18]. RhoA / rho-киназные сокращения к серотонину увеличиваются в артериях у диабетиков, но увеличенные сокращения не связаны с изменением экспрессии ни rhoA, ни rho-киназы, которые регулируют чувствительность кальция сократительных белков [16, 17]. Одна альтернативная гипотеза, которая может объяснить заметное увеличение серотонин-индуцированных сокращений, заключается в том, что экспрессия специфических подтипов рецепторов серотонина усиливается у диабетиков, чтобы увеличить величину сокращения. Хотя в одном из сообщений было обнаружено, что экспрессия 5HT2A-рецепторов была увеличена в брыжеечных артериях жирных крыс диабетической Otsuka Long-Evans Tokushima [19], роль других подтипов рецепторов серотонина в опосредовании сосудистой дисфункции у диабетиков никогда не рассматривалась. Для решения этой гипотезы мы сравнивали уровни экспрессии множественных рецепторов серотонина в отношении сосудистых реакций недиабетиков и диабетиков на селективные агонисты 5HT-рецепторов и антагонисты.

Протокол о животных был одобрен Системой здравоохранения ветеранов города Айова, которая соответствовала Руководству по уходу и использованию лабораторных животных. Мужской недиабетический C57BLKS / J (ND, генетический фон для BKS.Cg-m + / + Lepr
db / J) и сопоставимый по возрасту гомозиготный лептин-рецептор с диабетом (DB, BKS.Cg-m + / + Lepr
db / J) были получены из Jackson Laboratories. В день исследования вес и уровень нефиксирующего уровня глюкозы в крови измеряли после эвтаназии (пентобарбитал натрия, 150 мг / кг внутрибрюшинно). Массы и уровни глюкозы в крови мышей DB были больше, чем у мышей ND (таблица 1).

Исследования проводились в аорте, поскольку это позволило нам сравнить сосудистую реактивность с экспрессией белка в том же сосуде. Ответы аорты измерялись с использованием ранее опубликованных методов [2]. Аорта удаляли, помещали в ледяной буфер Кребса (ммоль / л: NaCl 118,3, KCl 4,7, CaCl 2 2,5, MgSO 4 1,2, KH 2 PO 4 1,2, NaHCO 3 25 и глюкозу 5), разрезали на кольца (длиной 3-4 мм) , и смонтирован на проводах, соединенных с преобразователем силы в ванне с органом, заполненной Кребсом (37 ° C, аэрированной 20% O2, 5% CO2 и балансом N2). Напряженность постепенно увеличивалась до 0,75 г в течение 45-60 минут. Сокращения до серотонина (от 0,01 до 10 мкМ); KCl (от 25 до 100 мМ); Агонисты рецептора 5HT2A: α-метил-5HT (от 0,01 до 10 мкМ), TCB-2 (от 0,001 до 10 мкМ) и BRL54443 (от 0,01 до 10 мкМ); Агонисты рецептора 5HT2B: норфенфлурамин (от 0,01 до 10 мкМ) и BW723C86 (от 0,01 до 1 мкМ); и агониста 5HT1B: CP93129 (от 0,001 до 10 мкМ). Кривые концентрации были рандомизированы, за исключением ответов на BW723C86 или TCB-2, которые всегда измерялись последними, так как их трудно было вымыть. Ответы на серотонин измеряли во всех исследованиях, тогда как только два других агониста серотониновых рецепторов тестировались на образец. Эффекты антагонистов 5HT2A и 2B-рецепторов, MDL11939 (10 нМ) [20] и LY272015 (30 нМ) [12] соответственно, на сокращения до серотонина были получены в аорте у мышей ND и DB. Для определения вклада рокиназы в сокращения к серотонину и агонистов 5HT2A и 2B-рецепторов, ответы на серотонин, α-метил-5HT, TCB-2, норфенфлурамин и KCl измеряли в присутствии H1152 (1 мкМ), a специфический ингибитор рокиназы [21, 22]. Чтобы проверить роль эндотелиальных вазодилататорных веществ в сокращениях к серотонину, в подмножестве исследований эндотелий механически удаляли, осторожно протирая внутреннюю поверхность швом, синтазу оксида азота (NOS) ингибировали нитро-L-аргинином (LNNA , 10 мкМ) или циклооксигеназу ингибировали индометацином (10 мкМ). Удаление эндотелия и ингибирование NOS подтверждали отсутствием релаксации к ацетилхолину (от 0,1 до 10 мкМ) после сокращения к тромбоксану миметика U46619. В общем, в качестве контролей использовали два кольца аорты у каждого животного, а два человека были обработаны антагонистом 5HT-рецептора, ингибитором рокинаназы, LNNA или индометацином.

У отдельных животных выделяли одну аорту (1 на образец), замораживали в жидком азоте, измельчали ​​и смешивали с денатурирующим SDS-буфером до обработки ультразвуком [23]. Гомогенат вращали в течение 2 часов перед центрифугированием (14000 × g, 10 минут, 4 ° C). Концентрацию белка супернатанта определяли по методу бицинхониновой кислоты. Равные количества белка разделяли электрофорезом в SDS-PAGE-геле. После блокировки иммуноблоттинг проводили с использованием анти-5HT2AR (1: 500, Abcam, ab16028, Cambridge, MA), анти-5HT2BR (1: 500, BD Biosciences, 556334), анти-5HT1BR (1: 500, Abcam, ab13896) , и анти-пан-актин (1: 500, Sigma-Aldrich, A2066) с последующими вторичными антителами, конъюгированными с пероксидазой хрена. Иммунореактивность была визуализирована с повышенной хемилюминесценцией. Блоты были оцифрованы и нормализованы для сравнения (NIH Image).

Все химические вещества были приобретены у Sigma-Aldrich, за исключением α-метил-5HT, TCB-2 ((4-бром-3,6-диметоксибензоциклобутен-1-ил) метиламин гидробромида), BRL54443 (5-гидрокси-3- (1-метилпиперидин -4-ил) -1Н-индол), BW723C86 (гидрохлорид α-метил-5- (2-тиенилметокси) -1H-индол-3-этанамина), CP93129 (1,4-Дигидро-3- (1,2, 3,6-тетрагидро-4-пиридинил) -5H-пиррол [3,2-b] пиридин-5-он дигидрохлорид), MDL119939 (& alpha; -фенил-1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинметанол) и LY272015 (1 — [(3,4-Диметоксифенил) метил] -2,3,4,9-тетрагидро-6-метил-1Н-пиридо [3,4-b] индола гидрохлорид), которые были получены от Tocris Bioscience и H1152 ((S) — (+) — 2-Метил-1 — [(4-метил-5-изохинолинил) сульфонил] гомопиперазин, 2HCl) и U46619 были получены из Enzo Life Sci.

источник

Синтез серотонина. Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.

Метаболизм и катаболизм серотонина. Под действием моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. Серотонин является предшественником мелатонина , образующегося в эпифизе. Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 — в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA). Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов , вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола .

В основе функционирования серотонинергической системы лежит выделение серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-hydroxytriptamine, 5-HT) в синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина.

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 ионотропные, остальные — метаботропные, семидоменные, G-белок-сцепленные:
• 5-HT 1 тип , насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу;
• 5-НТ 4 и 7 — стимулируют аденилатциклазу;
• 5-HT 2 , насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат;
• 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Краткая информация о серотониновых рецепторах, их распределении, внутриклеточных механизмах действия, функциях:
•подтип 5-НТ1А : локализация — ядро шва; эффекторная система — ингибирование аденилатциклазы; функция – ауторецептор;
• 5-НТ1B : черная субстанция — ингибирование аденилатциклазы – ауторецептор;
• 5-НТ1D : сосуды головного мозга — ингибирование аденилатциклазы — суживание сосудов;
• 5-НТ1E : кора, полосатое тело — ингибирование аденилатциклазы;
• 5-НТ1F : головной мозг, периферия — ингибирование аденилатциклазы;
• 5-НТ2А : тромбоциты, гладкие мышцы, кора — активация фосфолипазы С — агрегация тромбоцитов, сокращение мышц, нейрональное возбуждение;
• 5-НТ2В : дно желудка — активация фосфолипазы С – сокращение;
• 5-НТ2С : хориоидное сплетение — активация фосфолипазы С;
• 5-НТ3 : периферические рецепторы — ионный механизм (образование каналов – увеличение проницаемости натрия и калия) — нейрональное возбуждение, высвобождение сротонина;
• 5-НТ4 : гиппокамп, желудочнокишечный тракт — активация аденилатциклазы — нейрональное возбуждение, высвобождение ацетилхолина.

Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД . ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.

Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся рассеянно в коре головного мозга и в агломерированном виде в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола (по данным A. Dahlstrom и K. Fuxe клетки серотонинергической системы сгруппированы в стволе мозга в 9 ядрах, обозначенных авторами В1-В9 в соответствии с их расположением; большинство из них совпадают с медиально расположенным ядром шва; нервные волокна, выходящие из ядер шва, могут быть условно разделены на восходящие и нисходящие). Эти ядра относятся к филогенетически древним, вероятно очень важным для выживания структурам. Они образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы. Помимо коры и ствола головного мозга нейроны серотонинергической системы концентрируется в некоторых подкорковых образованиях : хвостатое ядро, скорлупа чечевичного ядра, переднее и медиальное ядра зрительного бугра, промежуточном мозге, обонятельном мозге и ряде структур, связанных с ретикулярной активирующей системой, в коре больших полушарий, амигдале и гипоталамусе. В коре лимбической области серотонина значительно больше, чем в неокортексе.

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.). Клеточные эффекты серотонина разнообразны, но в основном имеют ингибиторный, тормозной характер. Функция рецепторов включает как прямую регуляцию ионных каналов, так и многоступенчатую, связанную с G-белками и ферментами, их регуляцию. Фактически в мозге содержится 1%-2% всего серотонина, имеющегося в организме млекопитающих, а подавляющая его часть обнаруживается в экстраневральных структурах, что затрудняет использование показателей метаболизма серотонина для оценки состояния нервной системы. Весь метаболический оборот серотонина в нервной ткани существенно зависит от активного транспорта в мозг триптофана и связан с функциями триптофангидроксилазы, декарбоксилазы ароматических аминокислот и моноаминоксидазы (МАО), основным конечным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК).

Участие серотонина в деятельности центральной нервной системы многообразно. Это прежде всего обусловлено тем, что оно сопровождается изменениями метаболизма в сторону снижения потребления мозгом глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов, а также нарушением соотношения натрия и калия. Установлено возбуждающее действие серотонина на парасимпатический отдел ствола головного мозга и лимбической зоны коры. Он активирует бульбарный отдел ретикулярной формации, но тормозит передачу импульсов через зрительный бугор, мозолистое тело и синапсы коры больших полушарий головного мозга. Кроме того, имеются свидетельства влияния серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра.

Читайте также:  Активаторы обратного захвата серотонина антидепрессанты нового поколения

Согласно современным представлениям, серотонин играет основную роль в регуляции настроения. С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой. Избыток серотонина обычно вызывает панику, недостаток вызывает депрессию. Дефицит моноаминов, к каковым относится серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов.

Биохимические исследования позволили понять, почему ряд пищевых продуктов может служить своеобразным лекарством от депрессии. При эмоциогенном пищевом поведении, когда пациенты едят для того, чтобы улучшить настроение, уменьшить тоску и апатию, они предпочитают легкоусвояемую углеводную пищу. Повышение поступления углеводов приводит к гипергликемии и вслед за ней к гиперинсулинемии. В состоянии гиперинсулинемии изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислоты триптофана — предшественника серотонина, следовательно, увеличивается синтез последнего в центральной нервной системе. Прием пищи может являться своеобразным модулятором уровня серотонина в центральной нервной системе — повышение его синтеза, связанное с поглощением углеводной пищи, приводит одновременно к усилению чувства насыщения и к уменьшению депрессивных проявлений. Тем самым было наглядно показано: булимия и депрессия имеют общий биохимический патогенетический механизм — дефицит серотонина.

Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотониновой системой среднего мозга. Серотониновая система другой части мозга – префронтальной коры – нарушается при различных видах асоциального поведения (ауто- и экстероагрессия, убийство). Считается, что истощение серотониновой системы префронтальной коры обуславливает поведенческую расторможенность. Изучение содержания серотонина в крови показало более широкие границы колебания его содержания у больных шизофренией по сравнению с другими больными и с психически здоровыми лицами.

Серотонинергическая система и суицид. Во многих исследованиях было также продемонстрировано снижение в ткани мозга самоубийц уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Это послужило основанием для гипотезы, согласно которой торможение метаболического оборота серотонина в некоторых отделах мозга, в частности, в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования суицидального поведения. На сегодняшний день серотониновая система наиболее изучена с этих позиций, и все авторы сходятся в том, что дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидального поведения. У жертв суицида и у лиц с высоким риском суицида, вероятнее всего, имеет место локальное снижение серотониновой медиации, сопровождающееся повышением активности соответствующих постсинаптических рецепторов. Одним из важных подтверждений этой точки зрения является эффективность антидепрессантов — блокаторов обратного захвата серотонина при депрессиях с суицидальными попытками.

Серотонинергическая система и боль. Существенное значение придается серотонину в деятельности антиноцицептивной системы, центральной регуляции болевой чувствительности. Снижение его содержания приводит к ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов. От содержания серотонина в ЦНС зависит и степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Полагают также, что анальгетическое действие серотонина может опосредоваться эндогенными опиатами, поскольку он способствует высвобождению бета-эндорфина из клеток передней доли гипофиза. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.

Серотонинергическая система и половое поведение. Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня серотонина в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение его содержания ведет к ее повышению.

Влияние серотонина на функции некоторых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, так как в подбугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция которых сопровождается усилением выделения кортиколиберина и соматотропного гормона. Важным является и то обстоятельство, что серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников. Вероятнее всего это осуществляется также через гипоталамо-гипофизарную систему.

Расстройство цикла сон — бодрствование при депрессии связано также с дисметаболизмом серотонина. Он регулирует дельта-сон, инициирует фазу быстрого сна. Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессию, так и одной из многих. Это особенно отчетливо видно на примере так называемой скрытой (ларвированной) депрессии (депрессии без депрессии), поскольку при данной форме патологии расстройства сна могут быть ведущим, а порой и единственным проявлением заболевания.

Серотонинергическая система и алкоголизм. При оценке предрасположенности к алкоголизму, особое внимание уделяется анализу генетического полиморфизма серотонинового рецептора подкласса 2А (5-НТ2А), так как серотонин участвует в регуляции потребления алкоголя. Прием алкоголя усиливает высвобождение катехоламинов и изменяет концентрацию опиоидов, приводит к временной активации системы подкрепления, что вызывает положительную эмоциональную реакцию. У человека ген 5-НТ2А находится на длинном плече 13-й хромосомы в локусе q14—q21 и характеризуется рядом полиморфизмов в кодирующей области, из которых диаллельный полиморфизм (1438 G/A) в промоторной области рассматривается в качестве генетического маркера, сцепленного с нервно-психическими заболеваниями, в том числе со злоупотреблением алкоголя.

Серотонинергическая система и мигрень. Было выявленно, что колебания уровня серотонина в плазме коррелируют с динамикой приступа мигрени и была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени. В ее патогенезе и механизмах действий антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые специфичные подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованных в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва. Показано, что нейроны серотонинергического дорсального ядра шва (одна из основных структур эндогенной антиноцицептивной системы) и норадренергического голубого пятна ствола имеют многочисленные проекции к сосудам головного мозга и спинальному ядру тройничного нepвa. Установлено, что на пресинаптических окончаниях тройничного нерва локализованы 5-НТ1D-рецепторы и рецепторы к эндотелину. Они находятся за пределами гематоэнцефалического барьера, а их активация приводит к ингибированию выделения нейропептидов кальцитонина, субстанции Р и к предупреждению развития нейрогенного воспаления. Согласно этой концепции, при мигрени (форма асептического нейрогенного воспаления) триггерный фактор предположительно нейрогенной или гормональной природы антидромно активирует периваскулярные афферентные терминали тройничного нерва. Это вызывает деполяризацию нервных окончаний и выделение из них мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ — нейропептидов кальцитонина, субстанции Р, нейрокинина A и вазоинтестициального пептида . Данные нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы и форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Конечным результатом нейрогенного воспаления и является боль. Увеличение содержания свободного серотонина плазмы в фазу приступа мигрени связывают с распадом тромбоцитов. Очаговая неврологическая симптоматика, характерная для этого этапа мигренозного приступа, возникает вследствие сужения церебральных сосудов и снижения кровотока в отдельных участках мозга. В фазу головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме и спинномозговой жидкости. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Есть основание полагать, что у больных мигренью имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, который может быть обусловлен многими факторами, в том числе нарушением метаболизма тромбоцитов, дефицитом фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишечном тракте (это подтверждается наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта у значительного числа лиц, страдающих мигренью). В безболевом периоде мигрени выявлено повышение чувствительности серотониновых и норадреналиновых рецепторов сосудистой стенки. Внутри сосуда активируется агрегация тромбоцитов, что сопровождается выделением серотонина. Снижается содержание моноаминоксидазы, что также приводит к асептическому нейрогенному воспалению сосуда.

Серотонинергическая система и эпилепсия. Одним из нейрохимических механизмов формирования эпилептической активности является изменение обмена триптофана — «утечка» его окисления в центральной нервной системе с серотонинового на кинурениновый путь. В результате в головном мозге снижается уровень серотонина (тормозного нейромедиатора) и возрастает уровень кинуренина, который повышает возбудимость нейронов мозга. Однако, установлено, что серотонин предупреждает у мышей развитие судорог, вызываемых кислородом. Более того, будучи введенным в сонную артерию, он может прекратить развившиеся судороги. Некоторые противосудорожные препараты (фенобарбитал, дилантин и др.) повышают концентрацию серотонина в мозге. Известно и собственно противосудорожное действие серотонина. Он удлиняет положительность сна, вызванного барбитуратами. Особенно выраженное тормозящее действие серотонин оказывает на кору больших полушарий. Тормозящий эффект серотонина обусловлен его непосредственным влиянием на синапсы мозга. Важно то, что, оказывая тормозящее влияние на кору больших полушарий и вовлекающую систему зрительного бугра, серотонин не подавляет активности ретикулярной формации среднего мозга. Не менее выраженным является его свойство избирательно возбуждать подкорковые структуры, связанные с реакцией пробуждения. Серотонину присуща способность активировать холинэстеразу головного мозга, благодаря чему он является не только химическим медиатором, но и модификатором действия ацетилхолина.

Серотонинергическая система и нарушение мозгового кровообращения. Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды и их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока. Наиболее отчетливые сдвиги наблюдаются при церебральных инсультах. Экспериментальные данные и клинические исследования свидетельствуют о возможном участии серотонина в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в частности ишемических инсультов. В этом плане следует учитывать ангиоспастические эффекты серотонина, реализуемые опосредованно через гипоталамус и при непосредственном воздействии на морфологически измененные сосуды мозга. Этому, по-видимому, предшествует изменение содержания серотонина в веществе мозга. Установленное значительное повышение содержания серотонина в спинномозговой жидкости больных субарахноидальным кровоизлиянием, осложненным «отсроченным» вазоспазмом с развитием инфаркта мозга, cвидетельствует о несомненном участии этого биогенного амина в вазоконстрикторном эффекте в отношении церебральных сосудов.

Серотонинергическая система и иммунная система. Имеются данные об участии серотонинергической системы в регуляции иммуногенеза. Изменение уровня серотонина существенно влияет на патогенез ряда аутоиммунных заболеваний нервной системы, в частности рассеянного склероза. В последнее время сформировалось направление исследований, направленных на изучение состояния серотонинергической системы у таких больных, и показано, что она существенно изменена. Дефицит серотонина обнаружен в плазме крови больных рассеянным склерозом, у них существенно нарушено состояние тромбоцитарной серотонинергической системы, страдает активный транспорт серотонина тромбоцитами в связи со снижением скорости его обратного захвата. О нарушении серотонинергической системы при рассеянном склерозе также свидетельствуют стойко сниженное содержание лимфоцитов, несущих специфические рецепторы к серотонину, а также низкий титр противосеротониновых антител. Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления.

Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Также большое количество серотонина производится в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции — содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления. Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.

источник