Меню Рубрики

Агонисты и антагонисты серотонина

Селективные агонисты рецепторов серотонина. Серотонин и блокаторы серотониновых рецепторов для лечения артериальной гипертензии Антагонисты серотониновых рецепторов препараты

Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.

Аутокоиды включают в себя гистамин.

Подтип рецепторов Локализация Эффект
Н1 Сосуды; расширение, повышение проницаемости;
Бронхи; спазм;
ЖКТ; усиление перистальтики;
Мозг поддержание бодрствования, стимуляция обучения
Н 2 ЖКТ; стимуляция секреции HCl;
Сосуды расширение
Н3 пресинаптические мембраны в синапсах уменьшение высвобождения гистамина, норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина
ЦНС в синапсах ЦНС
Н 4 Лейкоциты хемотаксис

Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).

Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.

Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).

Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.

Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.

Аутокоиды включают в себя серотонин.

Подтип рецепторов Локализация Эффект
5 HT1(А – F) мозг регуляция настроения, сна, аппетита, температуры, восприятия боли; спазм менингеальных и мозговых сосудов (5НТ1 В)
5 НТ2(А- С) сосуды; расширение коронарных сосудов и сосудов скелетных мышц, спазм других сосудов;
тромбоциты; стимуляция агрегации;
ЖКТ усиление моторики
5НТ3 центр рвоты; стимуляция рвоты;
нервные окончания стимуляция рвоты,
Сердце брадикардия
5НТ4 ганглии энтеральной нервной системы стимуляция
моторики ЖКТ

Буспирон – частичный агонист 5НТ 1А рецепторов; используется как анксиолитик.

Агонисты 5НТ 1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин , но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).

Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ 4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).

Ципрогептадин – антагонист 5-НТ 2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ 2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.

Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.

Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотрие ны .

Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.

Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.

Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.

Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).

Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.

Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.

Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).

Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.

Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):

  • а) неизбирательные ( , миндометацин., ибупрофен и др.);
  • б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
  • в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 ().

Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.

Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.

Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).

Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:

  • а) нейрональная (NOS-1),
  • б) индуцибельная (NOS-2);
  • в) эндотелиальная (NOS-3).
  • вазодилатация,
  • торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
  • участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
  • принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).

Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.

а) ингибиторы АПФ ( и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;

б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);

в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);

г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.

Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)

Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.

Брадикинин . Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству , которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).

Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).

Серотонин — биогенный амин, образующийся из путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество — в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты.

Образование . Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L- . Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль . Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения — разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», — пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой , от которой зависит развитие .

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению в крови, а также и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько употребляет человек.

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество , которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения — навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон-бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы — при ряде . На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы — лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Читайте также:  Активатор обратного захвата серотонина

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Рисунок 11.1. Структурные формулы важнейших индолалкиламинов.

Источники . Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах — в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм . Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента — тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК — оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина — превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт — 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2-10 мг. Более высокие значения — надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО — МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В — селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В — преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества — 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки . Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Рисунок 11.4. Функции серотонина тромбоцитов.

Тромбоциты . От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы — путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л — это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов — гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ — тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система . Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин — сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда-Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

Таблица 11.2. Некоторые эффекты серотонина на ЖКТ.

ЖКТ . Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

Читайте также:  Агонисты рецепторов серотонина селективные

ЦНС . Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС — это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин — это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

Синдром раздражённого кишечника или СРК — это функциональное заболевание кишечника, которое проявляется дискомфортом, хронической абдоминальной болью, вздутием живота при отсутствии явных органических причин. Диагноз СРК ставят, если указанная симптоматика продолжается больше трех месяцев.

СРК входит в список наиболее распространённых заболеваний. Около 20% взрослого населения планеты страдают этой патологией, из них 2/3 — женщины. Вместе с тем нужно учитывать, что предположительно только треть больных обращается к врачу. Заболевание более характерно для людей среднего возраста около 30-40 лет, у людей старше 60 лет заболевание практически не встречается.

Пациенты с СРК разделяются на следующие группы:

  • преобладание запора;
  • преобладание диареи;
  • смешанный тип заболевания, с чередованием твердого и кашицеобразного кала больше чем при четверти опорожнений кишечника;
  • неклассифицированный тип с недостаточной выраженностью отклонений консистенции кала.

Разные подтипы заболевания могут варьироваться у одного и того же больного.

До сих пор не выявлено наличие каких-либо органических причин для начала заболевания. Общепринятое медицинское мнение на сегодняшний день, что СРК вызывается стрессом. У многих пациентов симптомы нарастают после эмоционального перенапряжения.

К возможным причинам патологии также относят:

  • воздействие бактерий;
  • некачественное питание;
  • большое количество газообразующих продуктов в рационе;
  • жирная пища;
  • злоупотребление алкоголем;
  • злоупотребление кофеином;
  • недостаток растительных продуктов в рационе;
  • переедание.

В группу риска попадают люди:

  • с нарушенным режимом работы и отдыха, работающие в ночные смены;
  • ведущие малоподвижный образ жизни;
  • женщины с гинекологическими заболеваниями;
  • страдающие гормональным дисбалансом: в период климакса, ПМС, при эндокринных заболеваниях;
  • после перенесенных кишечных инфекций.

В СРК может быстро перерасти синдром раздраженного желудка без соответствующего лечения. В некоторых случаях симптоматика усугубляется после приема курса антибиотиков, которые активно уничтожают полезную микрофлору, что вызывает дисбактериоз.

Под влиянием вышеперечисленных причин происходит изменение чувствительности рецепторов стенки кишечника и, как следствие, нарушение его функциональности. Причина появляющихся болей — спазмы кишечника или же избыточное газообразование, которое вызывает перерастяжение его стенок.

Ведущий симптом СРК — абдоминальная боль. Варианты болевого синдрома могут различаться. Боли могут быть: тупыми, распирающими, ноющими, неопределенными, режущими, острыми, схваткообразными, жгучими, разной локализации, разной степени интенсивности. Наиболее часто боли проявляются в нижней части живота, иногда в прямой кишке, могут проявляться вокруг пупка. Иногда они могут иррадировать в спину. Боли могут усиливаться в вертикальном положении, проявляться в левом подреберье, в левой половине грудной клетки: это связано с накоплением кишечных газов в высокорасположенном отделе толстой кишки — в селезеночном углу.

Прочие характерные симптомы СКР:

  • дискомфорт в животе;
  • редкий или, наоборот, частый стул или их чередование;
  • понос утром после завтрака;
  • урчание и метеоризм;
  • изменение консистенции каловых масс (или твердый овечий или водянистый жидкий);
  • слизь в кале;
  • императивные позывы;
  • натуживание;
  • чувство неполного опорожнения кишечника,
  • вздутие живота.

Половина больных отмечают внекишечные симптомы: чувство хронической усталости, головные боли, боли в спине, фибромиалгии, депрессии, ком в горле, зябкость конечностей. Треть отмечают синдром раздраженного мочевого пузыря.

Боль, спазмы, колики иногда могут появляться и исчезать быстро или, наоборот, действовать длительно. Продолжительность приступов при СРК зависит от индивидуальных особенностей организма и сильно различается. Боль в большинстве случаев уменьшается после дефекации или выхода газов. У некоторых людей симптоматика проявляется незначительно и не влияет на качество жизни, а у других — продолжительное время и требует терапии.

СРК не приводит к развитию осложнений со стороны ЖКТ, но приводит к ухудшению качества жизни. Особенно сложно приходится когда симптомы СКР накладываются на другие функциональные расстройства. Человек вынужден планировать свои передвижения во время приступов с учетом местонахождения туалета, что не всегда удобно. Заболевание может продолжаться годами. Поэтому его нужно лечить.

Для установления диагноза СРК используются специальные критерии диагностики, которые включают: рецидивирующую боль в животе, как минимум, 3 дня в месяц в течение последних трех месяцев, с началом симптомов не меньше полугода и наличие двух или больше следующих признаков:

  • улучшение после дефекации;
  • начало патологии связано с изменением частоты дефекации;
  • начало патологии связано с изменением формы кала.

Для постановки диагноза следует обратиться к терапевту. При многих органических заболеваниях ЖКТ: при язвенной болезни, при злокачественных опухолях, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, при желчно-каменной болезни, хроническом панкреатите и пр. отмечаются симптомы, аналогичные симптоматике СРК. Терапевт назначит исследования для исключения других заболеваний:

Никаких изменений в крови и в моче СРК не вызывает в отличие от других патологий. После исключения всех других заболеваний терапевт даст направление к гастроэнтерологу, который, в свою очередь, даст направление на специализированные исследования:

  • ирригоскопию — рентгенологическое исследование кишечника с контрастированием;
  • ректороманоскопию — осмотр эндоскопическим аппаратом прямой и сигмовидной кишки;
  • колоноскопию — исследование более длинного участка кишки.

Если ярко выражен болевой синдром, врач даст направление на такие исследования, как:

  • электрогастроэнтерография;
  • баллонно–дилатационный тест;
  • манометрия;
  • лактозотолерантный тест;
  • радиоизотопное исследование транзита;
  • аспирация содержимого тонкого кишечника для исследования бактериальной флоры;
  • аноректальная манометрия.

Для снижения уровня психоэмоциональной напряженности полезно обратиться к психологу.

Лечение разделяется на немедикаментозное и медикаментозное.

Немедикаментозное лечение — это преимущественно диетотерапия, которая позволяет уменьшить газообразование, вздутие живота и неприятные ощущения, связанные с этим состоянием. Психотерапия позволит уменьшить уровень напряженности пациента, снять стресс.

Программа лечения состоит из 2 этапов — первичного и последующей базовой терапии. Основная цель первичного курса — устранение симптомов заболевания. Продолжительность первичного курса составляет до двух месяцев, последующей базовой терапии — до трех месяцев. Выбор программы лечения зависит от основного симптома (боль, диарея, запор, метеоризм), его выраженности.

Использование лекарственных препаратов помогает уменьшить симптомы патологии. На выбор препаратов влияет. как проявляется заболевание в каждом конкретном случае: преобладает диарея, запоры или боли в каждом конкретном случае. Постоянно принимать медикаментозные препараты при СРК нельзя и опасно. Лекарственные средства назначаются только на периоды обострений, когда страдает состояние пациента.

  1. Антиспазматические средства применяются коротким курсом для уменьшения боли в животе.
  2. Антидепрессанты назначаются больным, страдающим невропатической болью. Отмечается уменьшение клинической симптоматики после курса приема.
  3. Эффективны антидиарейные препараты, если СКР проходит с диареями. Например, эффективен Имодиум.
  4. Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа уменьшают боли в животе и снимают чувство дискомфорта.
  5. Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа и активаторы гуанилатциклазы назначаются если заболевание проходит с запорами.
  6. Антибиотики уменьшают вздутие живота, за счёт угнетения газообразующей флоры.
  7. В некоторых случаях назначается лечение дисбактериоза кишечника.

Альтернативная медикаментозная терапия включает приём фитотерапевтических средств, ферментов, пробиотиков, назначения акупунктуры.

Прогноз у больных с СРК чаще благоприятный. Больным показаны также физиотерапевтические процедуры, гидротерапия кишечника, санаторно-курортное лечение.

  • ослабить ремень, расстегнуть верхнюю пуговицу, ослабить галстук;
  • сесть на край сиденья ягодицами;
  • широко расставить ноги, расслабляя мышцы;
  • голени должны стоять перпендикулярно полу, расслабленными;
  • голову опустить вперёд и сгорбить спину;
  • убедиться, что поза устойчива, покачавшись взад-вперед;
  • положить руки на бедра;
  • закрыть глаза;
  • дышать спокойно через нос.

Людям, страдающим СРК, полезны занятия спортом, активный образ жизни, пешие прогулки. Необходимо привести в порядок режим дня, ложиться спать до 12 часов ночи, избегать психического перенапряжения, научиться радоваться жизни и не переживать по пустякам. Поможет избежать приступа СКР коррекция диеты:

  • регулярное питание: есть нужно не меньше 4 раз в день с равными перерывами небольшими порциями;
  • пить нужно не меньше 8 стаканов жидкости каждый день: вода, морсы, компоты, травяные чаи;
  • кофе и чай пить не больше трех чашек в день, исключить газировку из рациона, ограничить алкоголь;
  • ограничить употребление свежих фруктов;
  • увеличьте потребление семян льна (1 ст.л. в день) и овса.

Рвотный центр (рис. 52) находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки, желудка (серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы на окончаниях афферентных волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне IV желудочка мозга; не защищена гематоэнцефалическим барьером).

Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне расслабления нижнего сфинктера пищевода, мышц желудка и сокращения пилорического сфинктера.

В качестве противорвотных средств применяют действующие на ЦНС М-холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов, блокаторы дофаминовых D 2 -рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ 3 -рецепторов, дронабинол.

Из М-холиноблокаторов в качестве противорвотного средства обычно применяют скополамин. Препарат эффективен при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата. В частности, его применяют при болезни движения (воздушная болезнь, морская болезнь) в составе таблеток «Аэрон» за 0,5 ч до полета, поездки по морю. Длительность действия около 6 ч.

Для более продолжительного действия используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) со скополамином. Пластырь наклеивают на здоровую кожу (обычно за ухом); длительность действия 72 ч.

При болезни движения могут быть эффективными блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов — прометазин, дифенгидрамин.

Прометазин (дипразин, пипольфен) — производное фенотиази-на, эффективный противоаллергический препарат, применяется также в качестве противорвотного средства при болезни движения, лабиринтных нарушениях, после хирургических операций. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно медленно.

Как и другие фенотиазины, прометазин обладает М-холинобло-кирующими и a-адреноблокирующими свойствами; может вызывать сухость во рту, нарушения аккомодации, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления. У прометазина выражено седативное действие. При его применении могут быть кожные сыпи, фотосенсибилизация кожи.

Дифенгидрамин (димедрол) — противоаллергическое и снотворное средство. Противорвотное действие дифенгидрамина проявляется в основном при болезни движения.

Блокаторы D 2 -рецепторов эффективны при рвоте, связанной с возбуждением ре

цепторов триггер-зоны рвотного центра, в частности, при инфекционных заболеваниях, рвоте беременных, химиотерапии опухолей, при действии веществ, которые стимулируют D 2 -рецепторы (апоморфин и др.). В качестве противорвотных средств применяют тиэтилперазин (торекан), перфеназин (этаперазин), галоперидол, метоклопрамид, домперидон и др. Противорвотному действию метоклопрамида и домперидона способствуют и их гастрокинети-ческие свойства (повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, усиление моторики желудка, открытие пилорического сфинктера).

При рвоте, связанной с применением химиотерапевтических (ци-тостатических) противоопухолевых средств (стимулируют выделение из энтерохромаффинных клеток кишечника серотонина, действующего на 5-НТ 3 -рецепторы окончаний афферентных волокон вагуса), из указанных препаратов эффективным оказался метоклопрамид, который, кроме D 2 -рецепторов, умеренно блокирует серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы. Метоклопрамид назначают внутрь, а в более тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно медленно при рвоте, связанной с химиотерапией или радиотерапией опухолей, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мигренью.

Более эффективными при рвоте, связанной с применением противоопухолевых средств, радиотерапией опухолей, оказались блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов ондансетрон, трописетрон, гранисетрон. Эти препараты наиболее эффективны также для профилактики и лечения послеоперационной рвоты. Противорвотное действие указанных препаратов связано с блокадой 5-НТ 3 -рецепторов в триггер-зоне рвотного центра и в окончаниях афферентных волокон вагуса. Препараты назначают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: головная боль, слабость, констипация или диарея, задержка мочеиспускания.

Читайте также:  5 ht2a рецептор серотонина

В тех случаях, когда у больных, получающих противоопухолевые средства, указанные препараты недостаточно эффективны, внутрь назначают дронабинол — препарат тетрагидроканнабинола (действующее начало индийской конопли), который, в частности, обладает противорвотными свойствами (табл. 11).

Побочные эффекты дронабинола: эйфория (не всегда приятна онкологическим больным), дисфория, лекарственная зависимость, а-адреноблокирующее действие (снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия), снижение уровня тестостерона, снижение количества сперматозоитов, иммунитета.

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на разные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т. п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п.) средства, а лучше — комбинированный антацидный препарат — АЛМАГЕЛЬ А;

2) если рвота обусловлена возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Раньше применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты.

Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. Холинолитические, или М-холиноблокаторы . Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевания, при которых рвота обусловлена раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа СКОПОЛАМИНА и ГИОСЦИАМИНА. Данные алкалоиды вместе с атропином содержатся в красавке, белене, дурмане, скополии.

Выпускаются таблетки «АЭРОН» (0, 0005) — содержащие скополамин и гиосциамин. Назначают по 1-2 таблетке в сутки.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Противогистаминные препараты — Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин — наиболее активен и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются

нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и прежде всего, производные фенотиазина : АМИНАЗИН, ТРИФТАЗИН, ЭТАПЕРАЗИН, ФТОРФЕНАЗИН, ТИЭТИЛПЕРАЗИН (ТОРЕКАН) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики — производные бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство ДОМПЕРИДОН (МОТИЛИУМ; в таб. по 0, 01) — по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схоже с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов , не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей.

Побочные эффекты : повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение.

Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозящим действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторной пусковой зоны рвотного центра.

Помимо блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

(5-НТ — от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S — от Serotonine).

Подтипы рецепторов серотонина:

5-НТ1 — (или S1) рецепторы представлены главным образом

5-НТ2 — (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах;

5-НТ3 — (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат ТРОПИСЕТРОН (Tropiseptronum; синоним — НАВОБАН; выпускается в капсулах по 0, 005 и в амп. по 5 мл 0, 1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа.

Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс — 6 дней. Суточная доза составляет 0, 005, которую назначают до еды.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, запоры, повышение АД. Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешаный характер действия.

5. МЕТОКЛОПРАМИД (Metoclopramidum; синонимы — РЕГЛАН, ЦЕРУКАЛ; в таб. по 0, 01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) — препарат, являющийся специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Является существенно более

активным, нежели другие средства (например, аминазин).

Противорвотное и противоикотное действие.

Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его;

Способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как противорвотное метоклопрамид показан при:

Интоксикации сердечными гликозидами;

Для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков;

Комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритыми;

Дискинезии оганов брюшной полости, метеоризме;

Для улучшения качества рентгенодиагностики заболеваний желудка и тонкой кишки;

При мигрени, синдроме Туретта (генерализованные тики и вокализация у детей).

Побочные эффекты : редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту.

Назначают препарат после еды.

&nbsp&nbsp Синдром раздраженного кишечника — это устойчивая совокупность функциональных расстройств продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, проявляющаяся болью и/или дискомфортом в животе, которые проходят после дефекации, сопровождаются изменениями частоты и консистенции стула и сочетаются на протяжении 25% времени заболевания не менее чем с двумя стойкими симптомами нарушения функции кишечника — изменениями частоты стула, консистенции кала, самого акта дефекации (императивные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника, дополнительные усилия при дефекации), выделением слизи с калом, метеоризмом.

Группой экспертов был составлен перечень симптомов, характерных для синдрома раздраженного кишечника (СРК). Врачи часто используют этот перечень, известный как Римские критерии III, чтобы отличить СРК от других заболеваний кишечника. Однако у людей, страдающих СРК, может не наблюдаться ни одного из этих симптомов.

Вероятность наличия СРК высока, если симптомы начались как минимум 6 месяцев назад, боль или дискомфорт в животе продолжаются как минимум 3 дня на протяжении 3 последних месяцев, и хотя бы два из следующих утверждений соответствуют действительности:

&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Боль уменьшается после дефекации.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Боль изменяется в зависимости от частоты дефекации.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Боль изменяется в зависимости от внешнего вида и консистенции стула.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Наличие какого-либо из следующих симптомов говорит в пользу диагноза СРК.

При СРК характер испражнений может со временем меняться. Могут наблюдаться два или более из перечисленных условий:

&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Стул чаще (диарея) или реже (запор), чем в норме, то есть чаще 3 раз в сутки или реже 3 раз в неделю.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Изменение объема и консистенции стула (твердый и гранулоподобный, тонкий, или неоформленный и водянистый).
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Изменение процесса дефекации. При этом могут возникать сильные позывы к дефекации или ощущение неполного опорожнения кишечника.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Вздутие живота.

Некоторые пациенты жалуются на боль в нижней части живота и , сменяющийся диареей. У других возникает боль и умеренный запор, но без . Иногда симптомы включают скопление газа в кишечнике и слизь в кале.

В некоторых случаях возможно появление симптомов, не связанных с кишечником, например:

&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Тревога или
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Утомляемость.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Головная боль.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Неприятный привкус во рту.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Боль в спине.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Нарушения сна (бессонница), не обусловленная симптомами СРК.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Сексуальные расстройства, например, боль во время полового акта или снижение полового влечения.
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Ощущение перебоев в сердце (чувство замирания или трепетания сердца).
&nbsp&nbsp &nbsp&nbsp *Нарушение мочеиспускания (частые или сильные позывы, затрудненное начало мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря).

Симптомы часто возникают после еды, в стрессовых ситуациях или во время менструации.
Симптомы, схожие с симптомами СРК, встречаются при многих других заболеваниях.

Причина возникновения синдрома раздраженного кишечника пока не выяснена докторами окончательно. При этом синдроме двигательная активность пищеварительного тракта не осуществляется должным образом, но никаких отклонений в сторону воспалительных процессов или опухолей в кишечнике не наблюдается. Учёные считают, что симптомы связаны с проблемой передачи сигналов головного мозга кишечнику. Такие сигналы существенно влияют на характер двигательной активности кишечника.

Для некоторых людей, страдающих данным синдромом, инициировать боль и другие симптомы могут некачественное питание, стресс, гормональные изменения в организме и употребление некоторых видов антибиотиков.

Лечение синдрома раздраженного кишечника принято разделять на немедикаментозное и медикаментозное.
Немедикаментозное лечение.
Диета. Диета позволяет исключить состояния, имитирующие СРК (непереносимость лактозы, фруктозы). Уменьшить газообразование и вздутие живота, а также неприятные ощущения, связанные с этим. Но сегодня не существует доказательств того, что больным СРК следует полностью исключать какие-либо продукты из рациона.

Прием растительных волокон имеет одинаковую эффективность с плацебо, и не доказана их эффективность при приёме пациентами с жалобами на боль в животе и запор. Британские рекомендации рекомендуют приём волокон в количестве 12 грамм в день, так как большее количество может сопутствовать появлению клинической симптоматики СРК.
Психотерапия. Психотерапия, гипноз, метод обратной биологической связи позволяют уменьшить уровень , снизить напряженность пациента и более активно вовлекать его в лечебный процесс. При этом пациент учится по-другому реагировать на стрессовый фактор и повышает толерантность к болевым ощущениям.
Медикаментозное лечение при СРК направлено на симптомы, которые заставляют пациентов обращаться к врачу или вызывают у них наибольший дискомфорт. Поэтому лечение СРК симптоматическое и при нём используются многие группы фармацевтических препаратов.

Антиспазматические средства показывают кратковременную эффективность и не показывают достаточной эффективности при длительных курсах приёма. Рекомендуются для приёма у пациентов с метеоризмом и императивными позывами к дефекации. Анализ показал, что антиспазматические средства обладают большей эффективностью, чем плацебо. Оптимальным считается их употребление для уменьшения боли в животе при СРК коротким курсом. Среди препаратов этой группы чаще всего используются дицикломин (англ. dicyclomine) и гиосциамин (англ. hyoscyamine).

Средства, направленные на борьбу с дисбактериозом. Достаточно часто причиной синдрома раздраженного кишечника является дисбактериоз. Лечение , вздутия, колик и других симптомов дисбактериоза&nbsp&nbsp должно работать в двух направлениях: это устранение симптомов вздутия, а также восстановление и сохранение баланса кишечной микрофлоры. Среди средств, обладающих сразу двумя этими действиями, выделяют Редугаз. Симетикон — один из компонентов, содержащихся в составе, борется с дискомфортом в животе и&nbsp&nbsp деликатно освобождает кишечник от пузырьков газа, ослабляя их поверхностное натяжение на всем протяжении кишечника. Второй компонент пребиотик Инулин помогает избежать повторного образования газов и&nbsp&nbsp восстанавливает баланс полезных бактерий, необходимых для нормального пищеварения. Инулин подавляет рост бактерий, которые вызывают газообразование, поэтому повторное вздутие не возникает. Также из плюсов можно отметить, что средство выпускается в удобной форме в виде жевательных таблеток и&nbsp&nbsp обладает приятным мятным вкусом.

Антидепрессанты назначаются пациентам с невропатической болью. Трициклические антидепрессанты позволяют замедлить время транзита содержимого кишечника, что является благоприятным фактором при диарейной форме СРК.

Метаанализ эффективности антидепрессантов показал наличие уменьшения клинической симптоматики при их приёме, и большую их эффективность по сравнению с плацебо. Приём амитриптилина является самым эффективным у подростков, страдающих СРК. Дозы антидепрессантов при лечении СРК меньше, чем при лечении депрессии. С особой осторожностью назначают антидепрессанты пациентам, которые имеют тенденцию к запорам. Опубликованные результаты эффективности других групп антидепрессантов противоречивы.

Антидиарейные препараты. Анализ применения лоперамида для лечения диареи при СРК по стандартизированным критериям не проводился. Но имеющиеся данные показали его большую эффективность, чем плацебо. Противопоказанием к применению лоперамида являются запоры при СРК, а также перемежающие запоры и диарея у пациентов с СРК.

Бензодиазепины ограниченно используются при СРК из-за ряда побочных эффектов. Их приём может быть эффективным короткими курсами, для уменьшения психических реакций у пациентов, которые приводят к обострению СРК.

Блокаторы серотониновых рецепторов 3-го типа позволяют уменьшать болевые ощущения в животе и чувство дискомфорта.

Активаторы серотониновых рецепторов 4-го типа — применяются при СРК с запорами. Эффективность любипростона (препарата этой группы) подтверждена двумя плацебо контролированными исследованиями.

Активаторы гуанилатциклазы у больных СРК применимы при запорах. Предварительные исследования показывают их эффективность в отношении увеличения частоты стула у больных СРК с запорами.

Антибиотики позволяют уменьшить вздутие живота, предположительно за счёт угнетения газообразующей флоры кишечника. При этом нет подтверждения того, что антибиотики уменьшают боль в животе или другие симптомы СРК. Также не существует подтверждения того, что повышенный бактериальный рост приводит к появлению СРК.

Альтернативная терапия СРК включает в себя приём фитотерапевтических средств, пробиотиков, акупунктуры и добавления ферментов. Роль и эффективность альтернативных методов лечения СРК остаётся неопределённой.

источник