Меню Рубрики

Что такое антагонист рецепторов серотонина

Серотонин и серотонические и антисеротониновые препараты.

Серотонин, или 5-окситриптамин, является биогенным амином, образующимся в организме в результате превращения аминокислоты l-триптофана. Накапливается в синаптических пузырьках и выделяется под влиянием нервных импульсов, взаимодействуя со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые (серотонинергические). Различают 5-НТ1 (или S1-) – рецепторы, 5-НТ2 (или S2-) – рецепторы, 5-НТ3 (или S3-) – рецепторы. 5-НТ2-рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов, в бронхах и тромбоцитах. 5НТ1– и 5НТ3-рецепторы содержатся в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке ЖКТ. 5НТ3-рецепторы содержатся в периферических тканях и в ЦНС. Серотонин играет роль медиатора в ЦНС. В патогенезе депрессий и механизме действия антидепрессантов отводится большая роль серотонину. Предполагают, что развитие тошноты и рвоты может быть обусловлено стимуляцией серотониновых 5НТ3-рецепторов, локализующихся в области рвотного центра. Периферическое действие серотонина характеризуется сокращением гладких мышц матки, кишечника, бронхов и других гладкомышечных органов, сужением кровеносных сосудов. Серотонин является одним из медиаторов воспаления. При местном применении он оказывает выраженное отечное действие, обладает способностью укорачивать время кровотечения, повышать агрегацию тромбоцитов, при которой высвобождается серотонин. В медицинской практике применяются серотонин и его производные, а также некоторые его антагонисты.

Серотонина адипинат(Serotonini adipinas).

Применение:патологические состояния, сопровождающиеся геморрагическим синдромом (болезнь Верльгофа, тромбоастения и др.).

Способ применения:вводят в/в капельно (в 100–150 мл 0,9 %-ного раствора натрия хлорида) или в/м (в 5 мл 0,5 %-ного раствора новокаина) начиная с 0,005 и до 0,01 г при отсутствии побочных явлений, в/м вводят 2 раза в сутки с интервалом не менее 4 ч. Суточная доза для взрослых – 0,015—0,02 г. Курс лечения – до 10 дней.

Побочные действия:при быстром введении в вену возникают боль по ходу вены и в животе, неприятные ощущения в области сердца, повышение АД, тяжесть в голове, затруднение дыхания, тошнота, рвота, уменьшение диуреза, боль в месте инъекции при в/м введении.

Противопоказания:гломерулонефрит, заболевания почек, сопровождающиеся анурией, гипертоническая болезнь ii—iii стадии, острые тромбозы, отек Квинке, бронхиальная астма, повышенная свертываемость крови.

Форма выпуска:ампулы по 1 мл 1 %-ного раствора № 10. Список Б.

Мексамин (Mexaminum).

Близок к серотонину. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры, сужение кровеносных сосудов, оказывает седативное действие, усиливает эффект снотворных и анальгетиков. Обладает радиозащитной активностью.

Применение:профилактика общей лучевой реакции при лучевой терапии. Назначают внутрь от 0,05 до 0,1 г за 30–40 мин перед каждым сеансом.

Побочные действия:легкая тошнота, боль в подложечной области, реже рвота.

Противопоказания:выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, беременность, заболевание почек с нарушением их функции.

Форма выпуска:таблетки, покрытые оболочкой, по 0,05 г № 50.

Имигран(Imigran).

Активное вещество суматриптан, специфический стимулятор 5НТ1-серотониновых рецепторов.

Применение:для быстрого купирования приступов мигрени.

Способ применения:только после возникновения приступа мигрени по 50 мг, возможно до 100 мг.

Побочные действия:головокружение, сонливость, тошнота и рвота, артериальная гипертония, брадикардия, аллергические реакции.

Противопоказания:органические заболевания сердечнососудистой системы, ингибиторы моноаминооксидазы, эрготамин и его производные.

Форма выпуска:таблетки по 50 и 100 мг № 6.

Зофран(Zofran).

Активное вещество ондансетрон, селективный антагонист 5НТ3-серотониновых рецепторов, предупреждает или устраняет тошноту и рвоту, вызванную химио– или лучевой терапией, а также после операции.

Применение:тошнота и рвота после операций, химио– или лучевой терапии.

Способ применения:внутрь и парентерально по 8 мг, возможно до 32 мг.

Побочные действия:головная боль, запор, боли в грудной клетке, гипотония, брадикардия.

Форма выпуска:таблетки по 4 и 8 мг № 10, ампулы для инъекций по 2 и 4 мл (по 2 мг в 1 мл активного вещества).

Ципрогептан(Cyproheptanum).

Синоним: Peritol. Обладает противогистаминной активностью, но также сильное антисеротониновое средство. Обладает антихолинергической и антиаллергенной активностью, особенно при зудящих дерматозах.

Применение:аллергические заболевания, сывороточная болезнь, мигрень. По 4 мг 3–4 раза в день, детям – в зависимости от возраста. Суточные дозы для взрослых не выше 32 мг, для детей 2–6 лет – 8 мг, 6—14 лет – 12 мг.

Побочные действия:сухость во рту, атаксия, тошнота, кожная сыпь.

Противопоказания:беременность, глаукома, задержка мочи, лицам, работа которых требует быстрой реакции, несовместим с алкоголем.

Форма выпуска:таблетки по 4 мг № 20, сироп для детей по 100 мл (в 1 мл 0,4 мг препарата). Список Б.

Дата добавления: 2014-01-04 ; Просмотров: 1509 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Антагонисты серотониновых рецепторов блокируют 5-НТ 3 -серотониновые рецепторы, которые локализуются в нервных окончаниях блуждающего нерва и в хеморецепторах триггерной зоны дна IV желудочка головного мозга, что сопровождается противорвотным эффектом.

В эту группу входят препараты гранисетрон (Кетрил), ондансентрон ( Зофран , Латран , Эмесет , Эметрон ), трописентрон (Навобан, Тропиндол ).

Антагонисты серотониновых рецепторов блокируют 5-НТ 3 -серотониновые рецепторы, которые локализуются в нервных окончаниях блуждающего нерва и в хеморецепторах триггерной зоны дна IV желудочка головного мозга.

Препараты этой группы устраняют тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина, а также тормозят рвотный рефлекс, вызываемый химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, которые стимулируют выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника.

Всасывание гранисетрона быстрое и полное. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность при пероральном приеме снижается до 60%. Максимальная концентрация при приеме внутрь составляет 5,99 нг/мл, при в/в введении – 63,8 нг/мл. Гранисетрон распределяется в плазме и в эритроцитах. Объем распределения составляет 3 л/кг. Связывание с белками плазмы — 65%. Период полувыведения препарата при в/в введении составляет 9 ч, при приеме внутрь – 6,23 ч. Гранисетрон выводится с мочой в неизмененном виде (в среднем, 12% дозы) и в виде метаболитов (47% дозы).

Биодоступность ондансетрона при введении внутрь достигает 60%. Максимальная концентрация — 1,5 ч; с белками плазмы связывается до 70-76% препарата. Период полувыведения ондансетрона при парентеральном введении — 3 ч. Выделяется с мочой. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Препарат быстро метаболизируется путем деметилирования и окисления. Период полувыведения составляет 3,1-5,9 ч, у онкологических пациентов он повышается до 10-12 ч. Выводится с мочой и калом, в основном в виде конъюгатов; 8-15% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде.

В течение 20 мин более 95% трописетрона всасывается из кишечника. Максимальная концентрация достигается в течение 3 ч. С белками плазмы крови связывается до 70% препарата. Трописетрон гидроксилируется в печени, его метаболиты неактивны. Длительность действия препарата — около 24 ч, из организма выводится медленно.

Основные показания для назначения препаратов этой группы.

  • Профилактика и лечение тошноты и рвоты при проведении цитостатической химио- и лучевой терапии.
  • Профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, запоры, диарея, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), изжога, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, слабость, тревога, беспокойство, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, боли в груди (в некоторых случаях с депрессией сегмента ST), повышение или снижение АД.

Аллергические реакции: кожная сыпь, гипертермия, бронхоспазм, крапивница, зуд.

Препараты этой группы не назначаются детям до 2 (в виде растворов для парентерального введения) и до 12 (в виде таблетированных лекарственных форм) лет.

Антагонисты серотониновых рецепторов не применяются во время беременности, в период лактации, при повышенной чувствительности к антагонистам серотониновых рецепторов.

Трописентрон с осторожностью назначается при нарушениях сердечного ритма и проводимости, а также у пациентов, которым проводится лечение антиаритмическими препаратами или β-адреноблокаторами.

Указанные препараты способны уменьшать концентрацию антагонистов серотониновых рецепторов в плазме крови и снижать их противорвотное действие.

Эффективность гранисетрона может повышаться при в/в введении глюкокортикостероидов.

источник

Долго у нас не было новых текстов из серии «нейромолекулы». Однако – свершилось. Мы писали много и охотно про нейромедиаторы, «ключах» к дверям синапсов. Однако до сих пор не было ни одной полноценной статьи о «замках» – их рецепторах. Исправляемся, и представляем вашему вниманию большой текст о рецепторах серотонина.

Пожалуй, ни один нейромедиатор не может похвастаться таким многообразием рецепторов, как серотонин (он также известен как 5-гидрокситриптамин, поэтому в названиях его рецепторов всегда фигурирует 5-НТ; рис. 1). Всего выделяют 7 семейств серотониновых рецепторов (5-HT1 – 5-HT-7), которые, в свою очередь, делятся на подтипы. С серотониновыми рецепторами взаимодействует множество лекарственных препаратов, например, антидепрессанты всех сортов и разновидностей. Они также являются мишенью многих психотропных веществ – например, на рецепторы серотонина действует известный наркотик ЛСД. В этой статье мы попробуем в общих чертах обсудить молекулярные особенности серотониновых рецепторов и понять, почему именно они так полюбились фармакологам, разрабатывающим препараты, применяемые в психиатрии.

Рис. 1. Химическая формула серотонина (5-гидрокситриптамина)

По принципу действия клеточные рецепторы можно подразделить на две группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы, по сути, представляют собой ионные каналы, которые могут открываться или закрываться при связывании с лигандом (то есть небольшой молекулой, которая специфично взаимодействует с рецептором, вызывая изменения в его конформации). Таким образом, ионотропные рецепторы при взаимодействии с лигандом изменяют мембранный потенциал клетки. Метаботропные рецепторы действуют более хитро. После связывания с лигандом они взаимодействуют с особыми мембранными белками — G-белками. Через G-белки опосредованно действуют множество регуляторных молекул организма, например, многие нейромедиаторы и гормоны. Молекулярная биология работы G-белков изучена достаточно подробно и очень сложна, поэтому мы остановимся лишь на некоторых аспектах. G-белки, активированные при взаимодействии с рецептором, запускают внутриклеточные сигнальные каскады, которые, в конечном итоге, изменяют экспрессию генов-мишеней. Источником энергии для G-белков является гуанозинтрифосфат (ГТФ) – молекула, очень похожая на АТФ, но имеющая гуанозин вместо аденозина. В активированном состоянии G-белок связан с ГТФ, однако в процессе работы он гидролизует ГТФ с образованием гуанозиндифосфата (ГДФ) и выключается. В большинстве случаев, после активации G-белки взаимодействуют с одним из двух ферментов: аденилатциклазой или фосфолипазой С. Аденилатциклаза занимается образованием молекул циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – важного вторичного посредника, через который сигнал передаётся дальше вглубь клетки (рис. 1). Фосфолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на два вторичных посредника: диацилгрицерин (DAG), который остаётся в мембране, и инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3), который уходит вглубь клетки, передавая сигнал на всё более высокие уровни.

Рис.2. Схема передачи сигнала через серотониновый рецептор. После связывания серотонина с рецептором происходит активация G-белка, под действием которого аденилаткциклаза превращает АТФ во вторичный посредник – цАМФ. Далее сигнал передаётся вглубь клетки, в конечном счёте приводя к изменению экспрессии генов-мишеней. Источник: http://neuronbank.org/wiki

Помимо природного лиганда, активирующего рецептор, с рецептором может взаимодействовать множество веществ самой разной природы. Вещества, которые при связывании блокируют работу рецептора, называют антагонистами. Агонисты, как и естественный лиганд, активируют рецептор, причём некоторые из них (обратные антагонисты) изменяют действие рецептора на противоположное.

По месту расположения рецепторов относительно синаптической щели выделяют пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Иногда пресинаптические рецепторы ведут себя как постсинаптические, то есть возбуждаются нейромедиаторами, которые выделяет тот же нейрон, на котором находятся эти рецепторы. Такие рецепторы называют ауторецепторами.

Среди рецепторов серотонина есть как ионотропные, так и метаботропные, которые могут действовать как на аденилатциклазу, так и на фосфолипазу С. В наиболее распространённой в настоящее время классификации серотониновых рецепторов (деление на семь семейств) учитываются последовательности и структуры генов и белков, фармакологические свойства и способы дальнейшей передачи сигнала. Дополнительное разнообразие серотониновых рецепторов обеспечивается альтернативным сплайсингом и редактированием их мРНК. В таблице ниже представлены основные свойства разных семейств рецепторов серотонина.

Семейство Эффект Тип Механизм действия
5-HT1 Тормозящий Метаботропный (аденилатциклаза) Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT2 Возбуждающий Метаботропный (фосфолипаза С) Повышает внутриклеточную концентрацию IP3 и DAG
5-HT3 Возбуждающий Ионотропный Na+/K+-канал Деполяризация клеточной мембраны
5-HT4 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT5 Тормозящий Метаботропный (аденилатциклаза) Понижение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT6 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
5-HT7 Возбуждающий Метаботропный (аденилатциклаза) Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ

Как правило, для каждого из перечисленных семейств рецепторов существуют соответствующие агонисты и антагонисты разной степени специфичности, которые имеют огромное клиническое значение. Известно множество соединений, действующих на большинство серотониновых рецепторов. Например, ЛСД взаимодействует со всеми серотониновыми рецепторами, за исключением 5-HT3 и 5-HT4 [4].

Рецепторы серотонина нередко взаимодействуют друг с другом, формируя гетероолигомеры, а также с рецепторами других нейромедиаторов, например, ГАМК [7].

С чем может быть связано такое исключительное разнообразие рецепторов? Серотонин – одна из древнейших сигнальных молекул и, вероятно, его рецепторы прошли свой непростой эволюционный путь уже после того, как они приобрели способность связываться с серотонином. Рецепторы менялись – как структурно, так и функционально, но, несмотря на перемены, они сохраняли способность связываться с серотонином и изменять конформацию при взаимодействии с ним [6].

Ниже мы подробно рассмотрим каждое семейство серотониновых рецепторов.

В этом семействе выделяют пять подтипов: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F. Практически все они подавляют работу аденилатциклазы, приводя к понижению уровня цАМФ в клетке. Любопытно, что в генах всех пяти подтипов рецепторов полностью отсутствуют интроны, что крайне редко встречается среди генов позвоночных [4] [6].

Наиболее многочисленны рецепторы подтипа 5-HT1A. В N-концевой части молекулы этих рецепторов, находящейся вне клетки, имеются два однонуклеотидных полиморфизма. Один из них ассоциирован с редким нервно-психическим расстройством, известным как синдром Туретта, а второй приводит к утрате чувствительности к серотонину. В центральной нервной системе они обнаруживаются в коре больших полушарий, гиппокампе, прозрачной перегородке, миндалине и ядрах шва, кроме того, небольшие их количества найдены в таламусе и базальных ганглиях. Вне ЦНС они обнаруживаются у нейронов, иннервирующих пищеварительный тракт [4] [6].

Рецепторы 5-HT1A функционируют как ауторецепторы и постсинаптические рецепторы. Они участвуют в регуляции поведения (в том числе пищевого), а также задействованы в развитии тревожности. Фармакологи активно исследуют возможность применения антагонистов этих рецепторов в лечении депрессии и тревожности [4].

Рецепторы 5-HT1B выявляются в ЦНС, где они опосредуют пресинаптическое ингибирование. Они влияют преимущественно на поведение, хотя имеются сведения, что они также регулируют сужение и расширение кровеносных сосудов. С рецепторами этого подтипа взаимодействует эрготамин – алкалоид спорыньи, который действует на них как агонист. Наибольшие количества этих рецепторов обнаруживаются в базальных ганглиях, полосатом теле и фронтальной коре. Функции 5-HT1B-рецепторов зависят от их локализации. В коре они подавляют высвобождение дофамина, а в полосатом теле и базальных ганглиях они функционируют как ауторецепторы и блокируют высвобождение серотонина. Показана их роль в контроле выделения других нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, глутамат, дофамин, норадреналин и ГАМК [4]. Любопытно, что при блокировании рецепторов 5-HT1B происходит увеличение количества остеобластов, костной массы и скорости роста костей [8]. Мыши, у которых ген 5-HT1B был выключен, отличаются агрессивностью и тягой к алкоголю [9].

5-HT1D-рецепторы экспрессируются на очень низком уровне. Они функционируют как ауторецепторы в латеральных ядрах шва, однако они также были найдены в сердце, где контролируют выделение серотонина. Рецепторы, находящиеся в ЦНС, участвуют в регуляции движения и тревожности, кроме того, они вызывают сужение сосудов в мозге. Клиническое значение этих рецепторов ещё практически не исследовано. Существуют, однако, лекарства от мигрени, действующие на рецепторы 5-HT1B и5-HT1D [4]. В отличие от рецепторов 5-HT1B, на 5-HT1D эрготамин действует как антагонист.

Рецепторы 5-HT1E практически не исследованы, так как учёные пока не располагают методами очистки, фармакологическими инструментами и животными моделями, которые подходили бы для их изучения. Известно, однако, что гены этих рецепторов одинаковы у разных людей и практически не содержат однонуклеотидных полиморфизмов, поэтому, вероятно, они играют какую-то важную физиологическую роль, пока ещё нам не известную [4].

Рецепторы 5-HT1F представлены в мозге весьма ограниченно, однако они были обнаружены в матке и коронарных артериях. Вероятнее всего, эти рецепторы подавляют аденилатциклазу, однако детального исследования их функций ещё не проводилось [4].

Семейство 5-HT2 серотониновых рецепторов делится на три подтипа: 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C (рис. 3). Они представляют собой метаботропные рецепторы, действующие на фосфолипазу С и приводящие к усилению гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата и повышению внутриклеточной концентрации кальция. Рецепторы этого семейства – важнейшие возбуждающие серотониновые рецепторы, хотя рецепторы 5-HT2A могут обладать тормозящим действием в некоторых зонах коры больших полушарий [4].

Рецепторы 5-HT2A экспрессируются в самых разных тканях и органах. В частности, они участвуют в сокращении гладких мышц. В ЦНС этот подтип представлен в основном в коре, ограде и базальных ганглиях. При активации 5-HT2A усиливается секреция ряда гормонов, в числе которых АКТГ, кортикостерон, окситоцин, ренин и пролактин, а ингибирование этих рецепторов сказывается на поведении. Разнообразные антагонисты 5-HT2A (например, популярный нейролептик кветиапин) используются или рассматриваются как потенциальные препараты, показанные при шизофрении. Наряду с 5-HT2C, 5-HT2A играют важнейшую роль в поведенческом ответе на галлюциногены [4]. Интересно, что рецепторы 5-HT2A, по-видимому, необходимы для проникновения внутрь клеток вируса Джона Каннингема. Этот вирус проникает в олигодендроциты, астроциты, B-лимфоциты и клетки почечного эпителия, вызывая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию [10].

Читайте также:  Адреналин норадреналин дофамин серотонин и фенилэтиламин

Активация 5-HT2B приводит к сокращению гладкой мускулатуры верхней части желудка. Эти рецепторы обнаружены в мозжечке, латеральной прозрачной перегородке, гипоталамусе и средней части миндалины. Антагонисты 5-HT2B только начинают разрабатываться и, возможно, они найдут применение в лечении и предотвращении мигрени. Есть сведения, что рецепторы этого типа каким-то образом задействованы в регенерации печени [4].

Функции рецепторов 5-HT2C исследованы мало из-за отсутствия селективных лигандов. Антагонист 5-HT2C, известный как агомелатин, является эффективным антидепрессантом, так как повышает уровни дофамина и норадреналина в некоторых отделах мозга. Флуоксетин неспецифично стимулирует рецепторы 5-HT2C за счёт повышения концентрации серотонина в синапсе. Некоторые атипичные антипсихотические препараты частично блокируют эти рецепторы [4]. Ген 5-HT2C располагается на X-хромосоме, которая у мужчин имеется в единственном варианте, а у женщин в каждой клетке одна из двух Х-хромосом инактивируется случайным образом, поэтому влияние однонуклеотидных полиморфизмов в этом гене на структуру и функции белка может быть различным.

Рис. 3. Пространственная структура 5-HT2B-рецептора в комплексе с ЛСД. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 5TVN)

Рецепторы семейства 5-HT3 представляют собой ионные каналы из пяти субъединиц с центральной порой, через которую могут проходить ионы натрия, калия и кальция (рис. 4). При связывании с серотонином канал открывается, что приводит к деполяризации мембраны и возбуждению нейрона. Рецепторы 5-HT3 встречаются и в центральной, и в периферической нервной системе. Иногда они выявляются в пресинаптических нервных окончаниях, где участвуют в регуляции высвобождения нейромедиатора. Было показано, что антагонисты этих рецепторов могут служить эффективными блокаторами тошноты и рвоты, вызванных противораковой химио- и радиотерапией. Существуют свидетельства возможной эффективности этих веществ в устранении мигрени и ассоциированных болей. Доклинические испытания свидетельствуют, что антагонисты 5-HT3 могут стимулировать память и эффективно применяться при лечении тревоги, мигрени, разнообразных болей и деменции. Они также могут подавлять поведенческие отклонения, связанные с длительным применением алкоголя, никотина, кокаина и амфетамина [4].

Рис. 4. Пространственная структура 5-HT3 рецептора мыши, вид сверху. Разные субъединицы покрашены разными цветами. В центре канала видна пора. Структура получена методом криоэлектронной микроскопии. Изображение из Protein Data Bank (PDB ID: 6BE1)

Известно семь подтипов рецепторов этого семейства (5-HT4A-H), которые различаются своими С-концевыми частями. Тем не менее, все эти рецепторы фармакологически схожи и действуют на аденилатциклазу. Рецепторы 5-HT4 проявляют фоновую активность даже в отсутствие лиганда (то есть серотонина). Из-за этой особенности оценивать эффекты агонистов и антагонистов 5-HT4 очень непросто. Некоторые подтипы демонстрируют тканеспецифичность, например, 5-HT4D встречается только в кишечнике. Ряд подтипов влияет не только на аденилатциклазу, но также на калиевые каналы и потенциалзависимые кальциевые каналы. Функции 5-HT4-рецепторов очень разнообразны. Они влияют на моторику кишечника, сердечные сокращения, в ЦНС регулируют высвобождение серотонина и других нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и ГАМК), а также усиливают синаптическую передачу, что может сказываться на работе памяти. Один из агонистов 5-HT4-рецепторов, цисаприд, некоторое время использовался в клинической практике для усиления моторики кишечника, но в настоящий момент его не применяют из-за негативного влияния на сердце. Частичный агонист этих рецепторов, тегасерод, начинают использовать как симптоматическое средство при раздражении толстой кишки. Разнообразные селективные лиганды рецепторов 5-HT4 рассматривают как потенциальные средства, эффективные при лечении самых разных заболеваний – артмий, нейродегенеративных заболеваний, недержании мочи. Однако использование сильных и высокоспецифичных агонистов 5-HT4-рецепторов сильно ограничено выраженными побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему [4].

У грызунов имеется два подтипа рецепторов этого семейства: 5-HT5A и 5-HT5B. У человека, однако, в гене 5-HT5B имеется преждевременный стоп-кодон, делающий ген нефункциональным, поэтому в мозге человека экспрессируется только подтип 5-HT5A. Фармакологические особенности этих рецепторов практически не изучены. На основании локализации этих рецепторов в различных отделах мозга предполагается, что они могут участвовать в контроле движений и питания, развитии тревожности и депрессии, обучении, консолидации памяти, адаптивном поведении и развитии мозга. Они также могут быть задействованы в регуляции нейронами работы астроцитов. Нарушение этих взаимодействий наблюдается при ряде серьёзных патологий ЦНС, например, при болезни Альцгеймера, а также у больных синдромом Дауна [4].

У человека описаны два варианта рецептора 5-HT6. Первый подтип располагается преимущественно в лимбической и экстрапирамидной зонах коры, а второй – в хвостатом ядре и чёрной субстанции. Клиническое значение этих рецепторов до конца неясно. Возможно, они каким-то образом опосредуют действие некоторых антидепрессантов и антипсихотических препаратов. Имеются свидетельства их участия в холинергической передаче сигнала [4]. Антагонисты 5-HT6-рецепторов могут использоваться для лечения депрессии и нарушений памяти, а также ожирения, поскольку они уменьшают аппетит и вызывают снижение массы тела [11] [12].

У человека рецепторы 5-HT7 представлены несколькими изоформами (5-HT7A-D) и активируют аденилатциклазу, а также MAP-киназу. В центральной нервной системе 5-HT7-рецепторы наиболее многочисленны в таламусе, гипоталамусе, гиппокампе и коре. Эти рецепторы также обильно экспрессируются в сосудах и, по-видимому, участвуют в их расширении. Рецепторы 5-HT7 задействованы в регуляции сна, циркадных ритмах, обучении и памяти [13]. При остром (но не хроническом) стрессе количество 5-HT7-рецепторов увеличивается, а при длительном приёме антидепрессантов, напротив, уменьшается. Антагонисты этих рецепторов могут быть полезны при лечении депрессии и расстройств сна [4].

Из описанного выше колоссального разнообразия серотониновых рецепторов может показаться, что их ничего не объединяет, кроме сродства к серотонину. По счастью (особенно для фармакологов), это совершенно не так. Почти все серотониновые рецепторы – метаботропные и почти все активируют аденилатциклазу. Таким образом, нисходящие эффекты у них принципиально похожи. Кроме того, структуры многих из них очень похожи – не только у рецепторов одного семейства, но и у рецепторов разных семейств. Благодаря этому существует немало соединений, неспецифичных в отношении серотониновых рецепторов и взаимодействующих почти со всеми из них. Скорее, специфичные агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов – большая редкость.

Действие большинства антидепрессантов так или иначе связано с серотонином, и многие из них взаимодействуют с серотониновыми рецепторами с разной степенью сродства. Некоторые антидепрессанты связываются только с одним видом серотониновых рецепторов. Например, первый нетрициклический антидепрессант – тразодон – из всех серотониновых рецепторов взаимодействует только с 5-HT2А, действуя на него как агонист [2]. Однако гораздо чаще мишенями антидепрессантов являются разные серотониновые рецепторы. Так, амитриптилин – один из наиболее сильнодействующих антидепрессантов, введённый в клиническую практику ещё в 1961 году, — является антагонистом или агонистом рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7 [3]. Даже самые современные препараты бывают неспецифичны в отношении серотониновых рецепторов. Например, вортиоксетин, который был одобрен для клинического применения всего лишь в 2013 году в США и в 2014 году в Европе, действует как агонист рецепторов 5-HT1A, частичный агонист 5-HT1B и антагонист 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 [1].

На серотониновые рецепторы действуют также нейролептики и антипсихотические средства – не только старые, но и самые современные. Например, атипичный нейролептик арипипразол, одобренный к применению в 2002 году, является слабым агонистом рецепторов 5-HT1A и 5-HT1C. Широко известный антипсихотик галоперидол взаимодействует со многими рецепторами серотонина: он является агонистом 5-HT1A, слабым агонистом 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6, а также необратимым слабым антагонистом 5-HT7 [5]. Стоит отметить, что все перечисленные вещества действуют не только на серотониновые рецепторы, но и на разные виды рецепторов других нейромедиаторов.

В заключение можно отметить, что, хотя в наших знаниях относительно серотониновых рецепторов много белых пятен, многие препараты, применяющиеся в психиатрии, взаимодействуют с различными серотониновыми рецепторами – иногда блокируя их работу, иногда усиливая, а иногда вообще меняя их эффект на противоположный. Разработка новых, высокоспецифичных препаратов, обладающих малыми побочными эффектами, — безусловно, важнейшее направление в современной фармакологии, поэтому и детальное изучение серотониновых рецепторов сейчас важно как никогда.

Распространение серотониновых рецепторов в органическом мире

По-видимому, серотонин стал использоваться живыми организмами в качестве сигнальной молекулы очень давно, и его рецепторы обнаруживаются не только у позвоночных и других животных, но даже у растений и грибов [6].

Вероятнее всего, первые серотониновые рецепторы появились 700-800 миллионов лет назад у одноклеточных эукариот вроде инфузории-туфельки. От предковых рецепторов первыми отделились семейства 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT6 примерно 750 миллионов лет назад. Рецепторы этих семейств имеются у самых разных животных: от червей (планарий и нематод) до насекомых и позвоночных. 650-700 миллионов лет назад от 5-HT1 отделились два других семейства: 5-HT5 и 5-HT7. Таким образом, большая часть эволюционного пути серотониновых рецепторов произошла ещё до разделения животных на первичноротых и вторичноротых (600-650 миллионов лет назад), поэтому значительная доля серотониновых рецепторов у всех животных примерно одинакова. Однако после расхождения первичноротых и вторичноротых эволюция серотониновых рецепторов в виде дупликаций генов и их дальнейшей специализации продолжилась независимо у этих двух групп животных [6].

источник

Свойства блокаторов серотониновых рецепторов, как и стимуляторов, отличаются большим разнообразием. Алкалоиды спорыньи и близкие к ним соединения обычно неизбирательно блокируют эти рецепторы, хотя метерголин, например, действует преимущественно на 5-НТ2-рецепторы. В настоящее время существуют несколько избирательных блокаторов 5-НТ3-рецепторов, а также 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов. Химические формулы всех этих препаратов самые разные, и никаких структурных особенностей, соответствующих их сродству к тем или иным рецепторам, не выявлено.

Типичный 5-НТ2А-блокатор — это кетансерин. Испытываются несколько 5-НТ3-блокаторов для лечения желудочно-кишечных нарушений. В частности, высокоэффективными при вызванной противоопухолевыми средствами рвоте оказались ондансетрон, доласетрон и гранисетрон (Grunberg and Hesketh, 1993-см.).

Клинические эффекты средств, влияющих на серотонинергическую передачу, часто бывают отставленными во времени. Особенно это касается препаратов, используемых при аффективных расстройствах — тревожности и депрессии. Эта особенность привлекла внимание к изменениям плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, развивающимся на фоне длительного приема соответствующих препаратов. В эксперименте было показано снижение плотности и чувствительности серотониновых рецепторов, вызванное их стимуляторами. Это типичная для многих медиаторных систем компенсаторная реакция. В то же время у крыс и мышей снижение плотности и чувствительности 5-НТ2С-рецепторов вызывается длительным приемом блокаторов этих рецепторов (Sanders-Bush, 1990). Этот парадоксальный эффект вызвал большой интерес, в том числе потому, что он характерен для многих используемых в клинике препаратов, в частности клозапина, кетансерина и амитриптилина. Все эти препараты и некоторые другие блокаторы 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов снижают конститутивную (не обусловленную связыванием с лигандами) активацию рецепторов в линии клеток, экспрессирующих кДНК 5-НТ2С-рецепторов (Barker et al., 1994). Это не укладывается в классические представления о действии блокаторов, согласно которым эти средства лишь препятствуют влиянию стимуляторов, но сами по себе эффектов не оказывают. Некоторые же блокаторы 5-НТ2A-и 5-НТ2С-рецепторов действуют в соответствии с классической схемой. Пока не известно, имеют ли эти различия какое-либо клиническое значение.

Открытие кетансерина (структурная формула приведена ниже) ознаменовало новую эру в фармакологии серотонинергических средств. Этот препарат является мощным 5-НТ2A-блокатором; в отношении 5-НТ2С-рецепторов он менее активен, а на 5-НТ1-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы почти не действует. Важно отметить, что кетансерин обладает также высоким сродством к α-адренорецепторам и к Н1-рецепторам (Janssen, 1983).

У больных с артериальной гипертонией кетансерин примерно в такой же степени снижает АД, как бета-адреноблокаторы и диуретики. Видимо, он уменьшает тонус как емкостных, так и резистивных сосудов. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а α1-адренорецепторов. Кетансерин подавляет вызванную серотонином агрегацию тромбоцитов, но не оказывает выраженного влияния на действие других стимуляторов агрегации. В США кетансерин пока не выпускается, однако он производится в Италии, Нидерландах, Швейцарии и некоторых других странах. Тяжелых побочных эффектов не описано. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%, T1/2— 12—25 ч. Главный путь элиминации — печеночный метаболизм.

Некоторые близкие к кетансерину вещества, например ритансерин, более избирательны, так как обладают низким сродством к α-адренорецепторам. В то же время ритансерин, как и большинство других 5-НТ2А-блокаторов, довольно активен и в отношении 5-НТ2с_рецепторов. Физиологические последствия блокады 5-НТ2С-рецепторов пока не ясны. Экспериментальный препарат MDL-100,907 — это первый из нового ряда 5.НТм-блокаторов с высокой избирательностью по отношению именно к этим рецепторам (по сравнению с 5-НТ2С-рецепторами). Первые испытания MDL-100,907 при шизофрении убедительных результатов пока не принесли.

Блокатор 5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторов клозапин — это представитель нового класса нейролептиков. По сравнению с классическими нейролептиками он реже вызывает экстрапирамидные расстройства и более эффективен в отношении негативных симптомов. Кроме того, клозапин обладает высоким сродством к некоторым типам дофаминовых рецепторов.

Один из современных подходов к разработке новых нейролептиков — это получение препаратов, сочетающих свойства 5-НТ2А-блокатора, 5-НТ2С-блокатора и D2-блокатора (Leysen et al., 1993). Так, рисперидон эффективно блокирует и 5-НТм- и D2-рецепторы. Есть данные о том, что в малых дозах рисперидон облегчает негативные симптомы шизофрении и при этом редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Впрочем, эти расстройства довольно часто возникают при употреблении доз выше 6мг/сут. Другие атипичные нейролептики — кветиапин и оланзапин — действуют на многие рецепторы, но их нейролептический эффект, видимо, обусловлен блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов.

Метисергид (бутаноламид 1-метиллизергиновой кислоты) по химическому строению близок к метилэргометрину.

Метисергид — это блокатор 5-НТ2A- и 5-НТ2С-рецепторов (в некоторых экспериментальных моделях он, по-видимому, действует как частичный агонист). Он подавляет сосудосуживающее действие серотонина, а также влияния серотонина на другие гладкомышечные органы. Центральные эффекты серотонина могут как блокироваться, так и воспроизводиться метисергидом. Этот препарат не обладает избирательностью, так как действует и на 5-НТрецепторы; в то же время его клинические эффекты обусловлены, видимо, прежде всего блокадой 5-НТ2-рецепторов. Несмотря на то что метисергид — это производное алкалоидов спорыньи, его сосудосуживающее действие и стимулирующий эффект на мускулатуру матки выражены слабо.

Метисергид применяют для профилактики приступов мигрени и других видов головной боли сосудистого происхождения (включая хортоновскую головную боль). При уже развившемся приступе он не эффективен. Защитное действие метисергида длится 1—2 сут. После прекращения лечения это действие сохраняется еще довольно долго—возможно, из-за накопления метаболита метисергида метилэргометрина, более активного, чем исходное вещество. Метисергид используют при поносе и нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом, а также постгастрорезекционном демпинг-синдроме — в патогенезе обоих состояний играет важную роль серотонин. В то же время на эффекты других биологически активных веществ, секретируемых карциноидами (например, кининов), метисергид не влияет. Поэтому при нарушенном всасывании у больных с карциноидным синдромом предпочитают назначать октреотид, блокирующий выделение карциноидами всех биологически активных веществ.

Побочные эффекты метисергида обычно умеренные и временные, хотя иногда требуют отмены препарата. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (изжога, понос, схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота) и ишемические нарушения, связанные со спазмом сосудов (онемение, покалывание и боли в конечностях, боль в пояснице и животе; реже наблюдаются более тяжелые состояния, например обострение ИБС). К центральным побочным эффектам относятся нарушения равновесия, сонливость, слабость, дурнота, нервозность, бессонница, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и даже развернутый психоз. Серьезное осложнение, наблюдающееся при длительном приеме, — это воспалительный фиброз (забрюшинного пространства, плевропульмональный, коронарных сосудов и эндокарда). Обычно после отмены препарата фиброз проходит, но известны случаи постоянного поражения клапанов сердца. В связи с этим для профилактики приступов мигрени лучше использовать другие препараты — бета-адреноблокаторы (например, пропранолол), амитриптилин и НПВС. Если же необходим длительный прием метисергида, то его прерывают на 3 нед или больше каждые 6 мес.

Этот препарат сходен с фенотиазиновыми Н1-блокаторами как по химической структуре, так и по выраженному Неблокирующему действию. Кроме того, ципрогептадин подавляет серотонинергическую передачу в гладкомышечных органах, блокируя 5-НТ2А-рецепторы, а также обладает слабым М-холиноблокирующим и антидепрессантным действием.

Свойства и клиническое применение ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов. Он эффективен при кожных аллергических реакциях (особенно сопровождающихся зудом) и, видимо, при Холодовой крапивнице. Блокирующее действие ципрогептадина на 5-НТ2А-рецепторы при таких состояниях роли не играет — эти рецепторы не участвуют в развитии аллергических реакций у человека. Некоторые специалисты рекомендуют использовать ципрогептадин для устранения побочных влияний на половую функцию ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сертралина и др.). Благодаря 5-НТ2А-блокирующему действию ципрогептадин можно применять при постгастрорезекционном демпинг-синдроме, повышенной перистальтике кишечника у бальных с карциноидным синдромом, для профилактики приступов митрени. Впрочем, при всех этих состояниях ципрогептадин не является препаратом выбора.

Побочные эффекты ципрогептадина во многом такие же, как других Н1-блокаторов (например, сонливость). У детей наблюдаются ускорение роста и повышение веса — очевидно, из-за влияния ципрогептадина на регуляцию секреции СТГ.

Разработка новых избирательных серотонинергических средств облегчается благодаря молекулярно-генетическим методам — клонированию кДНК разных подтипов серотониновых рецепторов и избирательных переносчиков серотонина, выведению мышей с инактивированным генами и т. д. Сегодня известно, что для серотониновых рецепторов характерна конститутивная (не обусловленная связыванием с лигандами) активация. Одни блокаторы этих рецепторов просто препятствуют связыванию с ними стимуляторов, а другие — обратные агонисты — кроме этого еще и подавляют конститутивную активацию (то есть стабилизируют рецептор в неактивированной конформации). Данные о возможности такой активации in vivo пока скудны, но тем не менее разрабатываются и изучаются препараты, устраняющие не только последствия чрезмерной секреции серотонина, но и конститутивную активацию серотониновых рецепторов. Появление экспериментальных моделей таких сложных психических расстройств, как тревожность, депрессия, агрессия, навязчивости и т. д., позволило предсказать терапевтические эффекты одновременной блокады нескольких подтипов серотониновых рецепторов. Дальнейшее усовершенствование подобных моделей даст возможность выяснить роль серотониновых рецепторов в механизмах сна, полового и пищевого поведения, эмоций, восприятия, болевой чувствительности, управления движениями, пищеварения и других физиологических процессов. Это позволит более прицельно влиять на серотонинергическую передачу, а следовательно, и более эффективно лечить многие психические и соматические расстройства.

Читайте также:  95 серотонина гормон счастья находится в кишечнике

источник

Антисеротониновые средства — лекарственные средства, предотвращающие или устраняющие физиологические эффекты серотонина в организме. В качестве А. с. применяются в основном средства, блокирующие чувствительные к серотонину рецепторы разных типов — S1, S2, S3 (см. Рецепторы). Блокада серотониновых рецепторов в тканях устраняет спазмогенное действие эндогенного или экзогенного серотонина на гладкую мускулатуру сосудов, бронхов, кишечника, его влияние на агрегацию тромбоцитов, проницаемость сосудов и др. Антагонистическим действием в отношении вызванных серотонином реакций обладает также ипразохром.

По показаниям к применению выделяют А. с. преимущественно с антимигренозной активностью (метисегрид, суматриптан, лизурид, пизотифен, ципрогептадин), с антимигренозной и антигеморрагической активностью (ипразохром), с антигеморрагической активностью (кетансерин), с противорвотным действием (гранисетрон, ондансетрон, трописетрон). Спектр физиологических эффектов ряда А. с. расширен за счет присущего им влияния на другие медиаторные процессы. Так, лизурид обладает дофаминергическим действием, пизотифен — антихолинергическим и антигистаминным, кетансерин имеет свойства a -адреноблокатора, выраженное антигистаминное действие оказывает ципрогептадин (см. Блокаторы гистаминовых рецепторов).

А. с. с антимигренозной активностью используют в основном для лечения и предупреждения приступов вазопаралитической формы мигрени. При применении большинства этих препаратов возможны побочные действия в виде диспептических расстройств, сонливости, слабости, утомляемости, головной боли, артериальной гипотензии. Препараты с противорвотной активностью (селективные антагонисты S3-рецепторов) применяются для профилактики и лечения тошноты и рвоты, в частности, на фоне терапии цитостатиками и лучевой терапии; при их применении возможны головная боль, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, запор. Общими противопоказаниями для всех А. с. являются беременность и период кормления ребенка грудью.

Форма выпуска и применение основных А. с. приводятся ниже.

Гранисетрон (китрил) — таблетки по 1 мг; 1% раствор для внутривенного введения в ампулах по 3 мл. Для профилактики рвоты взрослым внутрь назначают по 1 мг 2 раза в день (максимальная суточная доза 9 мг); для купирования рвоты внутривенно вводят 3 мл 1% р-ра, разведенных в 20—50 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Ипразохром (диваскан) — таблетки по 0,25 мг. Применяют для профилактики мигрени с вегетативными нарушениями, а также для лечения геморрагического диатеза в связи с воздействием васкулярных и тромбоцитарных повреждающих факторов, лечения плазматических нарушений свертывания крови гемофильного типа и фибринолитических кровотечений. Препарат применяется также для лечения диабетической ретинопатии.

Кетансерин (суфрокзал) — таблетки по 20 и 40 мг; 0,5% р-р в ампулах по 2 и 10 мл. оказывает блокирующее действие на S2 и a -адренорецепторы. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов и оказывает антигипертензивное действие. Больным гипертонической болезнью и при спазмах периферических сосудов назначают внутрь по 20—40 мг 2 раза в день. Для купирования гипертензивных кризов вводят 2—6 мл 0,5% р-ра внутривенно или внутримышечно.

Лизурид (лизенил) — таблетки 0,025 и 0,2 мг (лизенил форте). Применяют для профилактики мигрени и других вазомоторных цефалгий, начиная с 0,0125 мг в день, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,025 мг 2—3 раза в день; при аргентаффиноме начинают с 0,0125 мг 2 раза в день, доводя дозу до 0,05 мг 3 раза в день; при демпинг-синдроме 0,025 мг 3 раза в день при необходимости доводят до 0,05 мг 4 раза в сутки. В связи с дофаминергическим действием и способностью подавлять секрецию гормона роста и пролактина применяется при паркинсонизме, акромегалии и для прекращения лактации. В последнем случае используют лизенил форте по 0,2 мг 3 раза в день, при пролактиномах — до 4 мг в день. При акромегалии начинают с дозы 0,1 мг в сутки, повышая ее ежедневно по специальной схеме с достижением через 24 дня суточной дозы 2—2,

Метисегрид (дезерил) — таблетки по 2 мг. Для профилактики приступов мигрени назначают по 2 мг 2—4 раза в день. Побочные эффекты: бессонница, эйфория, воспалительный фиброз в разных органах.

Ондансетрон (зофран) — таблетки по 4 и 8 мг; 1% и 0,5% р-ры в ампулах по 2 и 4 мл. Применяют для предупреждения рвоты при проведении эметогенной химио- и лучевой терапии. Взрослым за 2 часа до терапевтического сеанса вводят 8 мг препарата внутривенно, в последующем назначают внутрь в дозе 8 мг каждые 12 часов; детям однократно внутривенно вводят в дозе 5 мг/м 2 непосредственно перед проведением химиотерапии, затем назначают внутрь по 4 мг 2 раза в сутки. Курс лечения в течение 5 дней.

Пизотифен (сандомигран) — таблетки по 0,5 мг. Дополнительно обладает антигистаминными свойствами и слабым антихолинергическим действием; может стимулировать аппетит и вызывать прибавку в весе, усиливает действие транквилизаторов,

Суматриптан (имигран, менатриптон) — таблетки по 100 мг; 1,2% раствор для подкожного введения в ампулах по 1 мл. Для купирования приступа мигрени и мигрени Хортона подкожно вводят 6 мг препарата (0,5 мл 1,2% р-ра) либо применяют внутрь в дозе 100 мг; повторное применение препарата возможно не ранее, чем через 2 ч. Максимальная суточная доза парентерально 12 мг, внутрь — 300 мг. Возможны кратковременная артериальная гипертензия, изменение функциональных проб печени. Противопоказания: возраст до 14 и старше 65 лет, стенокардия, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, почек.

Трописетрон (навобан) — капсулы по 5 мг; 0,5% р-р для внутривенного введения в ампулах по 5 мл. Для профилактики рвоты при проведении химиотерапии взрослым в первый день вводят внутривенно 5 мл 0,5% р-ра, разведенного в 100 мл раствора Рингера или 5% р-ра глюкозы либо изотонического раствора натрия хлорида, в последующие дни препарат назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки перед завтраком. Детям при массе тела менее 25 кг назначают в дозе 0,2 мг/кг. Курс лечения 6 дней.

источник

Автор: Dr. Sakovich · Опубликовано 2015/01/27 · Обновлено 2018/01/04

Аутокоиды – местные гормоны. К ним относятся гистамин, серотонин, эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты), оксид азота, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин и др.), а также ряд цитокинов.

Аутокоиды включают в себя гистамин.

Подтип рецепторов Локализация Эффект
Н1 Сосуды; расширение, повышение проницаемости;
Бронхи; спазм;
ЖКТ; усиление перистальтики;
Мозг поддержание бодрствования, стимуляция обучения
Н2 ЖКТ; стимуляция секреции HCl;
Сосуды расширение
Н3 пресинаптические мембраны в синапсах уменьшение высвобождения гистамина, норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина
ЦНС в синапсах ЦНС
Н4 Лейкоциты хемотаксис

Бетагистин – агонист Н1 и антагонист Н3 рецепторов; применяется при головокружении вестибулярной природы (болезнь Меньера).

Антагонисты Н рецепторов: 1-го поколения: дифенгидрамин (димедрол), хлоропирамин (супрастин), клемастин (тавегил), меклизин и др.; 2-го поколения: лоратадин, фексофенадин и др.

Основное применение – лечение аллергических реакций немедленного типа. Преимущество препаратов 2-го поколения – не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают, в связи с этим, седатив-ного действия. Препараты 1-го поколения могут также применяться при рвоте, связанной с кинетозами (морская, воздушная болезнь).

Антагонисты Н2 рецепторов: ранитидин, фамотидин и др. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки для подавления секреции HCl.

Эпинефрин (адреналин) – функциональный антагонист гистамина; вызывает эффекты, противоположные эффектам гистамина (сужение сосудов, расширение бронхов. Применяется при анафилактическом шоке. Некоторые лекарственные средства способствуют высвобождению гистамина из тучных клеток (либераторы гистамина): морфин, тубокурарин, антибиотик ванкомицин. Этот эффект является побочным, вы-зывая такие симптомы, как покраснение кожи, гипотензия, бронхоспазм.

Аутокоиды включают в себя серотонин.

Подтип рецепторов Локализация Эффект
5 HT1(А – F) мозг регуляция настроения, сна, аппетита, температуры, восприятия боли; спазм менингеальных и мозговых сосудов (5НТ1В)
5 НТ2(А- С) сосуды; расширение коронарных сосудов и сосудов скелетных мышц, спазм других сосудов;
тромбоциты; стимуляция агрегации;
ЖКТ усиление моторики
5НТ3 центр рвоты; стимуляция рвоты;
нервные окончания стимуляция рвоты,
Сердце брадикардия
5НТ4 ганглии энтеральной нервной системы стимуляция
моторики ЖКТ

Буспирон – частичный агонист 5НТ рецепторов; используется как анксиолитик.

Агонисты 5НТ1В/D рецепторов(суматриптан, наратриптан и др.) применяются для купирования присту-пов мигрени; вызывают сужение мозговых и менингеальных сосудов. Подобным действием обладает ал-калоид спорыньи эрготамин, но его действие менее избирательное (частичный агонист альфа-адренорецепторов, прямое стимулируюшее действие на тонус матки).

Цизаприд, тегасерод – агонисты 5-НТ4 рецепторов, используются для стимуляции моторики кишечника при запорах (цизаприд в настоящее время применяется редко из-за риска опасных аритмий).

Ципрогептадин – антагонист 5-НТ2 рецепторов, применяется при карциноидном синдроме (опухоль из серотонин-продуцирующих клеток) для предупреждения периферических эффектов серотонина. Антипсихотические средства (прежде всего атипичные) также являются антагонистами 5-НТ2 рецепторов. Антагонисты 5-НТ3 рецепторов (ондансетрон, гранисетрон) – противорвотные средства, в частности, ис-пользуются для предупреждения рвоты, вызванной противоопухолевыми средствами.

Аутокоиды включают в себя эйкозаноиды. Это производные арахидоновой кислоты.

Наиболее известные аутокоиды из группы эйкозаноидов простаноиды (простагландины E2, F2, D2, простациклин, тромбоксан) и лейкотриены.

Простагландин Е2 расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует сокращения мат-ки, участвует в механизмах формирования воспаления, боли и лихорадки., обладает гастропротекторными свойствми.

Простагландин F2 суживает сосуды и бронхи, стимулирует сокращения матки.

Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов, обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами.

Тромбоксан синтезируется в тромбоцитах, стимулирует их агрегацию, а также суживает сосуды. Выделяют 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 отвечает за физиологические эффекты простаг-ландинов, в частности, гастропротекторное действие; активность этой изоформы постоянна. ЦОГ-2 – изо-форма, активность которой определяется преимущественно при воспалении (воспалительная циклоокси-геназа).

Лейкотриены участвуют в механизмах воспаления и аллергии; эффекты – бронхоспазм, хемотаксис лей-коцитов.

Простагландин E2 (динопростон) и простагландин F2 (динопрост) используются в акушерстве для стимуляции родовой деятельности.

Простагдандин Е1 (алпростадил) применяется как вазодилататор при лѐгочной гипертензии, при откры-том артериальном потоке у новорождѐнных; при нарушениях эрекции (интракавернозно).

Мизопростол синтетический аналог простагландина E1, используется при язве желудка, вызванной аспи-рином и другими нестероидным противовоспалительными средствами.

Аутокоиды антагонисты эйкозаноидов это нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы):

  • а) неизбирательные (ацетилсалициловая кислота, миндометацин., ибупрофен и др.);
  • б) преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
  • в) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Основные лечебные эффекты – противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический. Применяются при ревматизме и других воспалительных заболеваниях.

Основной побочный эффект – ульцерогенный (развитие язвы желудка) вследствие ингибирования ЦОГ-1. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 редко вызывают язву желудка, но увеличивают вероятность инфаркта миокарда (предположительно, вследствие нарушения синтеза простациклина).

Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные гормоны) ингибируют фосфолипазу А2 и, таким образом, тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов; наряду с этим, избира-тельно тормозят экспрессию гена, ответственного за ЦОГ-2. Превосходят нестероидные противовоспалительные средства по эффективности однако из-за многочисленных побочных эффектов применяются только при отсутствии эффекта последних.

Аутокоиды антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст и др.) блокируют рецепторы лейкотриенов, применяются при бронхиальной астме (в особенности, при аспириновой астме).

Аутокоиды включают в себя оксид азота. Образуется из аминокислоты аргинина под действием NO-синтазы. Выделяют 3 изоформы последней:

  • а) нейрональная (NOS-1),
  • б) индуцибельная (NOS-2);
  • в) эндотелиальная (NOS-3).
  • вазодилатация,
  • торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов (эндотелиальная NO-синтаза),
  • участвует в механизмах кратковременной памяти, способствует эрекции (нейрональная NO-синтаза),
  • принимает участие в механизмах воспаления (индуцибельная NO-синтаза).

Доноры NO. Это вещества, из которых в организме генерируется молекула NO: нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат), силденафил, натрия нитропруссид.

а) ингибиторы АПФ (эналаприл и др.); стимулируют продукцию NO эндотелием благодаря увеличению концентрации брадикинина;

б) статины (аторвастатин и др.); повышают экспрессию NOS-3, уменьшают воспаление и перекисное ок-силение липидов в сосудах (плейотропное действие, независимое от гиполипидемического эффекта дан-ных препаратов);

в) небиволол (бета-адреноблокатор, стимулирующий генерацию NO эндотелием);

г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил – «Виагра», тадалафил) тормозят изоформу фосфодиэстеразы, ответственную за инактивацию цГМФ – вторичного посредника NO; применяются при эректильной дисфункции.

Аутокоиды включают в себя вазоактивные пептиды (ангиотензин II, брадикинин, натрийуретические пептиды и др.)

Ангиотензин II. Основные эффекты – вазоконстрикция, увеличение секреции альдостерона, стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, увеличение размеров кардиомиоцитов, активация симпато-адреналовой системы.

Брадикинин . Это сосудорасширяющий пептид, относящийся к семейству кининов, которые образуются из белков кининогенов под влиянием протеолитических энзимов калликреинов. Вазодилатация, вызванная брадикинином, является эндотелий-зависимой (с участием NO и простациклина).

Увеличивают содержание брадикинина в тканях ингибиторы АПФ (поскольку последняя участвует в инактивации данного пептида). С этим механизмом частично связано лечебное действие ингибиторов АПФ (вазодилатация, улучшение функции эндотелия), а также некоторые побочные эффекты (сухой кашель, редко – ангионевротический отек).

источник

Серотонин — биогенный амин, образующийся из аминокислоты триптофана путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество — в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты. [1] [2]

Образование. Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L-триптофана. Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль медиатора. Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Серотониновые рецепторы. Существует несколько типов рецепторов. С фармакологической точки зрения важное значение имеют рецепторы 5-HT1 и 5-НТ2, а также 5-НТ3 и 5-НТ4. Как правило, рецепторы действуют через G-белок. Рецептор 5-НТ3 представляет собой неселекгивный катионный канал.

Действие серотонина. Сердечно-сосудистая система. Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему является комплексным, так как серотонин оказывает действие (иногда противоположно направленное) во многих участках через разные типы рецепторов. Через 5-НТ2-рецепторы, расположенные в гладких мышцах стенок сосудов, серотонин вызывает сужение сосудов. В то же время непрямое действие серотонина может приводить к расширению сосудов и снижению АД: через 5-НТ1А-рецепторы он блокирует симпатические нейроны ствола мозга и периферии, что приводит к снижению симпатического тонуса; активация 5-HT1 рецепторов в сосудистом эндотелии приводит к выбросу вазодилататоров (простациклин, NO). Серотонин, высвобождающийся из тромбоцитов, играет роль в процессах тромбообразования, гемостаза и в патогенезе гипертонии у беременных.

Суматриптан (средство против мигрени) является агонистом 5-НТ1D и 5-НТ1В-рецепторов. Сужение краниальных сосудов, обусловленное блокадой выброса нейропептидов, приводит к так называемому «нейрогенному воспалению» или же к прямому сосудистому кризу. При этом может возникать чувство стеснения в груди, связанное со спазмом коронарных артерий. Другими «триптанами» являются наратриптан, золмитриптан и ризатриптан.

Желудочно-кишечный тракт. Серотонин, образованный в мезентериальном сплетении или энтерохромаффинных клетках, стимулирует перистальтику и секрецию кишечника посредством влияния на 5-НТ4-рецепторы.

Попытки фармакологического воздействия на моторику кишечника через серотониновые рецепторы пока оказывались малоэффективными. Цизаприд, агонист 5-НТ4, однако, может повышать пропульсивную моторику кишечника. Данный побочный эффект блокируется атропином, что свидетельствует о повышении концентрации ацетилхолина под воздействием цизаприда. Препарат оказывает множество побочных эффектов. Он инактивируется по механизму с участием СУРЗА4, что приводит к различным непредвиденным взаимодействиям с другими веществами. Цизаприд вызывает нарушения (в том числе тяжелые) сердечного ритма (сокращение QT-интервалов), поэтому препарат не нашел применения.

Центральная нервная система. Серотониновые рецепторы играют важную роль в различных функциях ЦНС.

Флуоксетин является антидепрессантом, блокирующим обратный захват серотонина. Он значительно повышает мотивацию, а также понижает аппетит.

Сибутрамин, блокатор обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина; применяется как средство лечения ожирения.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения — разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», — пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой жировой ткани, от которой зависит развитие тучности.

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению сахара в крови, а также сжиганию калорий и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько калорийную пищу употребляет человек. [3]

Читайте также:  Агонисты рецепторов серотонина селективные

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество серотониновых рецепторов, которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения — навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон—бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы — при ряде желудочно-кишечных нарушений. На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения депрессии и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы — лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Источники. Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах — в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. Мелатонин (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм. Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента — тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК — оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина — превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт — 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2—10 мг. Более высокие значения — надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО — МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В — селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В — преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества — 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки. Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Тромбоциты. От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы — путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л — это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов — гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ — тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система. Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин — сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда—Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

ЖКТ. Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС. Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС — это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин — это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необх

источник