Меню Рубрики

Из какой аминокислоты образуется серотонин

Хорошее настроение, положительные эмоции, ощущение счастья – часто этими состояниями человек обязан особому гормону, серотонину — гормону радости. Проявление положительных эмоций не единственная функция этого биологически активного вещества из многочисленного семейства эндорфинов.


5-НТ – это кодовое научное имя серотонина. По своей химической природе, и действию на организм, ученые относят серотонин и к нейромедиаторам (веществам-посредникам), и к гормонам. Некоторые из них относят к гормоноидам – веществам, которые различны по своей биохимической природе и обладают особыми гормональными проявлениями.

Работая, как нейромедиатор, он обеспечивает передачу нервных импульсов в спинной мозг, отделы головного мозга (например, в мозжечок, в кору больших полушарий). Его деятельность как гормона (в паре с дофамином) проявляется в контроле работы гипофиза, регуляции деятельности физиологических систем. Он помогает бороться организму с различными заболеваниями.

По своей биохимической природе гормон счастья серотонин принадлежит к биогенным аминам (класс триптамины). Отличаются эти вещества от обычных аминокислот отсутствием карбоксильной группы СО2, которую они теряют в ходе химических реакций.

Исходным веществом в химической реакции образования гормона является аминокислота триптофан. Формула серотонина довольно простая N2OC10H12. Структурная химическая формула вещества очень изящная, поэтому модники используют ее для тату, считая символом счастья, радости, хорошего настроения.

Молекулы 5-НТ находятся в организме повсюду:

  • центральная нервная система;
  • мышечная система;
  • надпочечники;
  • кровь;
  • иммунная система.

95% гормона вырабатывает слизистая оболочка кишечника, только 5% — эпифиз (другое название этой железы внутренней секреции – шишковидное тело). Известна тесная связь между серотонином и тромбоцитами. Эти форменные элементы крови не принимают непосредственного участия в секреции гормона. Они способны его накапливать и при необходимости выделять.

Серотонин – это гормон счастья, факт бесспорный, но само вещество очень капризное. Нужная концентрация 5-НТ достигается только при условии одновременного действия сразу нескольких факторов:

  • достаточное количество триптофана (из этой аминокислоты образуется гормон);
  • нужное количество белковой пищи в рационе (только 1% триптофана, который получил организм с пищей, превращается в серотонин);
  • большое количество света, двигательная активность, полноценный сон – эти факторы также способствуютвыработке серотонина.

Люди чувствуют себя счастливыми только при условии определенного количества 5-НТ в организме. Его действие отличается от других эндорфинов, например, от дофамина. Радость, которую дарят эти вещества разные.

Дофамин выбрасывается в кровь и как правило оказывает кратковременное действие, является гормоном мотивации, который выделяется не после удовольствия, а в период его предвкушения. Например, планировать встречу с любимыми, собирать вещи на море, отработать последний рабочий день перед отпуском. Серотонин оказывает иное действие, это гормон удовлетворение, радости от привычных вещей.

У страстно влюбленных такой же низкий уровень серотонина, как у людей в депрессии. Только у депрессивных еще и дофамин низкий, им ничего не хочется. Дофамин — антагонист серотонина, чем больше дофамин, чем ниже серотонин. В обратную сторону такое действия гормонов не работает

Только этим состоянием функции серотонина не ограничиваются. Роль серотонина в организме очень значима:

  • обеспечение психических процессов – это память, внимание, восприятие;
  • движения легче и быстрее;
  • при достаточном количестве 5-НТ снижается болевой порог;
  • поддержание либидо и репродуктивной функции;
  • полноценный сон;
  • благотворное влияние на перистальтику кишечника;
  • помогает бороться с воспалением и проявлением аллергии;
  • способствует ускорению свертываемости крови за счет сужения кровеносных сосудов;
  • участвует в процессах родовой деятельности;
  • дарит ощущение радости жизни.

Кроме этого серотонин выполняет функции биологически активного вещества, которое влияет на секрецию гормонов гипофиза.

В зависимости от того, на какой рецептор действует гормон счастья, проявляется его физиологический эффект. В организме человека существует три хранилища гормона:

  • особые клетки слизистой оболочки ЖКТ;
  • тромбоциты (форменные элементы крови);
  • средний мозг (один из отделов головного мозга).

В головном мозге нейроны с серотониновыми рецепторами обеспечивают мыслительные процессы, эмоциональное состояние, настроение. Из мест концентрации рецепторов, чувствительных к гормону, нервные импульсы передаются в спинной мозг, обеспечивая двигательные реакции. При проникновении серотонина в эпифиз, происходят биохимические реакции превращения гормона счастья в мелатонин (гормон сна).

При высвобождении из тромбоцитов 5-НТ повышает свертываемость крови за счет сужения кровеносных сосудов (как правило, он работает вместе с норадреналином). Если норадреналина вырабатывается недостаточно, в этом случае серотонин способен увеличить просвет кровеносных сосудов, то есть оказывает противоположное действие.

Слизистая ЖКТ содержит около шести разновидностей серотониновых рецепторов. Гормон попадает не только в слизистую ЖКТ, но и печень, где включается в реакции метаболизма. 5-НТ может повысить или понизить моторику желудка, перистальтику кишечника, активизировать рвотный рефлекс и некоторые другие процессы.


Когда человек счастлив, уровень гормона зашкаливает. Если его недостаточно, развивается депрессия. Наукой до конца не доказано: недостаток серотонина вызывает развитие депрессии или состояние депрессии вызывает снижение уровня гормона счастья. Но факт из взаимосвязи очевиден.

По мнению ученых, недостаток 5-НТ в кишечнике приводит к развитию депрессии, а недостаток его в головном мозге – это уже следствие. Этот факт подтверждают побочные реакции от применения антидепрессантов – тошнота, нарушение пищеварения.

Недостаток гормона радости вызывает проблемы с кишечником (запор, диарея), нарушение деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит, язва), дисбактериозы. Кроме этого из-за дисфункции ЖКТ нарушается процесс усвоения пищи, и важная аминокислота триптофан не попадает в организм в достаточном количестве.

Эти сбои можно объяснить несколькими причинами:

  • недостаточное количество клеток в головном мозге, которые вырабатывают серотонин;
  • недостаточное количество серотониновых рецепторов;
  • дефицит триптофана.

Существуют физиологические доказательства связи серотонина и ожирения. При хронических нервных расстройствах, депрессиях уровень гормона сильно снижается. При этом уровень кортизола (гормона надпочечников) значительно повышается. Его действие направлено на формирование жировых отложений в области живота.

Людям с хроническими депрессивными состояниями придерживаться диеты очень сложно. Выброс инсулина и образование серотонина тоже связаны. Простые и сложные углеводы вызывают выброс инсулина. Эти органические вещества при расщеплении вызывают повышение глюкозы в крови, которое он возвращает в норму.

Кроме действия на глюкозу инсулин способен забирать из крови свободные аминокислоты и перенаправлять их в мышцы. Это учитывают люди, которые «строят» свое тело. Триптофан – единственная аминокислота, которая ему не поддается. Она проникает в клетки мозга и способствует повышению уровня серотонина.

Чтобы получить больше гормона радости, нужен выброс инсулина, он в большом количестве появляется только при употреблении простых углеводов. Поэтому на подсознательном уровне (особенно при депрессиях) так хочется сладкого. Запустить секрецию гормона счастья употребляя только белковую пищу и не учитывая его связь с инсулином не получится, в этом случае будет только чувство насыщения.

Вот и получается, что для радостного и счастливого состояния, без углеводов не обойтись. Чем больше их поступает с пищей, тем больше вырабатывается инсулина, а соответственно и серотонина. Зачастую предпочтение люди отдают сладкому (вместо сложных полезных углеводов), а это лишние калории и набор веса.

Учитывая факт, что 95% 5-НТ вырабатывает слизистая кишечника, сбои в ее работе приводят не только к нарушению процессов пищеварения, но и влияют на синтез гормона счастья. Частично секрецию 5-НТ обеспечивают полезные бактерии, живущие в кишечнике. Для них нужно создавать благоприятные условия. Полезная микрофлора развивается на растительных волокнах (клетчатке, или целлюлозе), которые поступают в организм с овощами и фруктами.

Знать все о серотонине невозможно. Новые исследования открывают все более удивительные и непредсказуемые факты действия этого биологически активного вещества на организм человека. Есть и «ложка дегтя» в функциях счастливого гормона. Кишечный серотонин тормозит формирование костной ткани.

Исследовалась тяжелая форма остеопороза у женщин. В ходе научного изыскания определялась роль белка Lrp5 в развитии этого заболевания. Названный белок отвечает за скорость синтеза серотонина. Был установлен факт, что резкое снижение массы костей и ее резкое увеличение связаны с двумя разными мутациями гена, который кодирует синтез белка Lrp5. При блокировке данного гена у здоровых лабораторных животных происходило резкое снижение костной массы.

Кроме этого в кишечнике лабораторных мышей был выделен и изучен фермент, который превращает триптофан в серотонин. Полученный таким образом гормон с кровью попадал в костную ткань и блокировал развитие остеоцитов (клеток костной ткани). Когда мышам давали пищу с низким содержанием триптофана, масса костной ткани увеличивалась. Того же эффекта удалось добиться при введении веществ, которые блокируют синтез серотонина в кишечнике.

Реакция организма на употребление наркотических веществ, антидепрессантов называется серотониновым синдромом. Явление редкое, но представляющее смертельную опасность для организма. Фармацевтические компании преуспевают в разработке лекарственных препаратов, действие которых направлено на выработку дополнительного количества серотонина.

Назначаются такие препараты при стойких депрессивных состояниях. Большое количество гормона, которое попадает в организм, вызывает интоксикацию, что приводит к развитию серотонинового синдрома. Причины возникновения:

  • превышение разовой дозировки антидепрессантов (особенно при использовании препаратов третьего поколения);
  • употребление антидепрессантов одновременно с алкогольными напитками;
  • при отмене одного препарата и замене его другим;
  • при применении некоторых противовирусных препаратов (Ритонавир, например);
  • противорвотных (Метоклопрамид);
  • средства против мигрени (Суматриптан);
  • лекарства от кашля (Декстрометорфан);
  • препараты для похудения (Сибутрамин).

Фактически серотониновый синдром является индивидуальной реакцией организма на вещество, которое вызывает дополнительный синтез гормона. Наиболее характерными проявлениями его являются:

  • психические нарушения;
  • нервно-мышечные расстройства;
  • нарушения в работе большинства внутренних органов.

Самая тяжелая степень может вызвать кому, которая приводит к летальному исходу. К счастью, такая реакция встречается крайне редко.

Чаше всего при своевременных терапевтических мероприятиях удается стабилизировать состояние больного в течение нескольких суток, при этом осложнений не возникает.

Окрытие счастливого гормона принадлежит итальянскому исследователю, фармакологу Витторио Эрспамеру. В 1935 году он выделил неизвестное вещество из слизистой ЖКТ, оно активизировало процессы перистальтики. Из-за особенностей строения ученый назвал новое вещество энтерамин.

Через 13 лет группой американских ученых (Раппорт, Грин, Пейдж) выделили вещество из сыворотки крови и дали ему название «серотонин». Только в 1953 году было установлено, что энтерамин и серотонин – два названия одного и того же вещества.

В 1953 году началась новая эпоха изучения «счастливого» гормона. Англичанка Бетти Твэрэг обнаружила его в головном мозге млекопитающих (крыс, обезьян, собак). Долгое время это открытие не признавали в ученом мире. Но после более тщательного изучения найденного вещества научный мир согласился с этим открытием.

Только в конце 20 века ученые начали изучать роль серотонина в организме человека. 2002 год ознаменовался сенсационным открытием о влиянии гормона на раковые клетки. Как выяснилось в ходе исследований, вещество подавляет рост злокачественных новообразований. Это открытие дает еще одну надежду человечеству победить смертельный недуг с помощью лекарства на основе серотонина.

В настоящее время такая зависимость доказана медицинской практикой. Если у пациента есть подозрения на развитие злокачественной опухоли, одно из основных лабораторных исследований, которое назначает лечащий врач – определение концентрации гормона счастья.

Гормон счастья, радости и удовольствия выполняет в организме большое количество важных функций. Важно знать особенности этого вещества и помнить, что его поступление в организм должно быть дозированным. Только так можно добиться длительного ощущения счастья и душевной гармонии.

источник

Нейромедиаторы осуществляют передачу сигналов между клетками в нервной системе. Разные группы нейронов объединяются в целые функциональные системы, которые «работают» на определенном веществе. В психиатрии и нейробиологии особое внимание уделяется серотонину — нейромедиатору, о котором и пойдет речь.

Рисунок 1. Две стадии синтеза серотонина из триптофана. Сначала к аминокислоте прикрепляется OH-группа, а затем отсоединяется карбоксильный радикал. (www.nature.com)

Ранее я уже писал о том, чем занимается дофамин в нашем мозге [1]. Сейчас речь пойдет о другом нейромедиаторе — серотонине. Как и в случае с дофамином, предшественником серотонина является аминокислота — триптофан. В состав триптофана входит ароматическое ядро индола, а само соединение синтезируется довольно сложным путем. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) получается из триптофана всего за две реакции: сначала к индоловой части присоединяется гидроксильный радикал, а затем от получившейся молекулы отщепляется карбоксильная группа (рис. 1).

Схема распространения отростков серотониновых нейронов напоминает дофаминовую систему. Из глубоких отделов мозга — из комплекса скоплений нейронов, называемых ядра шва — сигналы разбегаются почти по всему органу (рис. 2). Уже на месте серотонин взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, осуществляя свои психофизиологические эффекты. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов и множество их подтипов [2], но подробное описание их роли займет слишком много места.

Рисунок 2. Серотониновые и дофаминовые пути в головном мозге человека. Дофаминовые волокна из глубоких отделов мозга распространяются в подкорковые отделы и в лобную долю. Отростки серотониновых нейронов распространяются шире и влияют на большее количество функций. Рисунок из Википедии (англ.).

Лучше обратить внимание на то, как содержание триптофана, предшественника серотонина, может повлиять на наше поведение. Логично предположить, что повышение количества триптофана в пище приведет к тому, что увеличится и уровень серотонина. При депрессии содержание серотонина в центральной нервной системе снижается. Можно представить такой эксперимент: из рациона человека исключается триптофан. Вследствие этого страдает синтез серотонина, и мы наблюдаем снижение настроения — типичный симптом депрессии. На практике это работает немного по-другому. При уменьшении поступления триптофана с пищей снижение настроения отмечается только у тех людей, которые раньше болели депрессией [3]. Отказ от триптофана не оказывал значимого влияния на испытуемых без депрессивных эпизодов в прошлом. По всей видимости, это связано с изменёнными путями метаболизма серотонина у пациентов с депрессивными расстройствами, которых нет у здоровых людей.

Интересно, что если уровень триптофана в пище будет высоким, это может привести к щедрости. В исследовании голландских психологов [4] была выявлена именно такая связь. Испытуемые, принявшие большую дозу триптофана, жертвовали больше денег, чем те участники эксперимента, которые ее не получили. Сами исследователи объясняют повышенную щедрость связью между серотониновой и окситоциновой системами в головном мозге. Неспецифическое повышение интенсивности сигнала в серотониновой системе приводит к увеличению активности всех связанных с ней структур. Окситоциновые нейроны не становятся исключением, и в мозге появляется больше окситоцина. Такое повышение приводит к тому, что мозг человека становится более предрасположенным к выбору в пользу других людей. Кстати, лидером по содержанию триптофана среди пищевых продуктов является сыр, и было бы интересно проследить взаимосвязь между потреблением сыра и щедростью у разных народов.

Рисунок 3. Изменение содержания нейромедиаторов у крыс в состоянии агрессии. Во время драки (серая вертикальная полоса) и после неё повышается содержание дофамина в добавочном ядре (А), регулирующем поведение и мотивацию, и снижается высвобождение серотонина в лобных отделах коры (B). Звездочки указывают на существенные различия с базовыми уровнями нейромедиаторов. Рисунок из [5].

Как уже говорилось, серотонин распространяется из продолговатого мозга, из ядер шва. Существенная разница с дофаминовой системой заключается в более широком охвате структур головного мозга серотониновыми волокнами. Такой охват позволяет серотонину влиять на процессы памяти и когнитивные способности: темп и качество мышления. При депрессии снижение интенсивности серотониновой передачи приводит к ухудшению сообразительности и замедлению мышления.

Кроме влияния на интеллект серотонин оказывает серьезное воздействие на агрессивное поведение. Например, у крыс сравнивалось содержание дофамина и серотонина в подкорковых структурах и лобной доле при драках [5]. Ученые выяснили, что агрессивное поведение животных связано со снижением уровня серотонина в лобных отделах коры, отвечающих за планирование и контроль поведения (рис. 3). У людей также показана связь между пониженным уровнем серотонина в лобных отделах коры и агрессивным поведением, но только импульсивным, возникающим внезапно [6].

Серотонин снижает активность нейронов префронтальной коры не прямым воздействием на них, а через тормозные нейроны, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Нейромедиатор попадает на рецепторы, расположенные на теле и отростках ГАМК-ергических нейронов, блокируя или запуская передачу сигнала [7]. Примечательно, что при уменьшении активности отдельных нейронов под воздействием серотонина увеличивается упорядоченная активность нейронных систем, то есть серотонин упорядочивает совместную работу нейронов, не давая им перебивать друг друга в многоголосой беседе.

В вопросах влияния серотонина на личность стоит обратить внимание на один из генов серотониновой системы — ген белка-транспортёра серотонина (5-HTT, SERT). Существуют два варианта промоторной последовательности этого гена (serotonin transporter linked polymorphic region, 5-HTTLPR), различающиеся длиной, причем короткий вариант выполняет свою работу хуже, чем длинный. При исследовании влияния полиморфизма 5-HTTLPR на особенности социальной жизни оказалось, что обладатели короткого аллеля более склонны к тревожным реакциям при социальном взаимодействии [8]. Носители короткого варианта в гомозиготном и гетерозиготном состоянии проявляли повышенную чувствительность к эмоциональным стимулам и хуже контролировали своё поведение. В исследовании, опубликованном в 2013-м году в The Journal of Neuroscience [9], было показано, что у обладателей короткого аллеля 5-HTTLPR префронтальная кора хуже контролирует работу миндалины — центра эмоционального реагирования (рис. 4), который чувствителен и к другим «эмоциональным» аллелям, например, к полиморфизму гена моноаминоксидазы-А [10]. Выяснилось, что в течение жизни на активность 5-HTT может оказывать влияние опыт негативного взаимодействия с окружающими, например, жестокое обращение в детстве. Такие события ухудшают и без того слабую работу белка-транспортёра, приводя к нарушениям в работе головного мозга, вроде описанных выше.

Читайте также:  Адреналин норадреналин дофамин серотонин и фенилэтиламин

Рисунок 4. Возбудимость миндалины (сверху) и передней префронтальной коры (снизу) в зависимости от полиморфизма промотора гена транспортёра серотонина. У обладателей короткого (S-, темные столбцы) варианта 5-HTTLPR активация миндалины выше, чем у носителей длинного аллеля (белые столбцы). На нейробиологическом уровне это значит, что мозг «захлестывают» эмоции. Чтобы справиться с этим информационным потоком, наблюдаемого незначительного повышения активности префронтальной коры в левом и правом полушариях не достаточно. Рисунок из [9].

Учитывая вовлеченность серотонина в психические процессы, ряд лекарств, которыми пользуются психиатры и психотерапевты, прицельно воздействует на серотониновые системы. Самым известным классом подобных препаратов являются антидепрессанты [11]. Среди антидепрессантов стоит отметить селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Рисунок 5. Антидепрессанты — лидеры по поведенческим побочным эффектам [12].

Принцип работы этих лекарств довольно прост. Под воздействием электрического сигнала из одного нейрона в синаптическую щель начинает выделяться серотонин. Связавшись с рецептором на поверхности другого нейрона, он удаляется из синапса при помощи специального фермента. При применении СИОЗС нарушение деятельности фермента, осуществляющего обратный захват серотонина, приводит к увеличению силы сигнала в серотониновой системе мозга. К классу СИОЗС относится всем известный прозак (флуоксетин). Другая группа препаратов — СИОЗСН — подавляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина; среди них широко применяются венлафаксин и дулоксетин. На похожем принципе — подавлении обратного захвата нейромедиаторов — основана работа классического антидепрессанта амитриптилина, который «берёт еще шире»: не только тормозит захват серотонина и норадреналина, но и меняет активность транспортёров этих нейромедиаторов.

Однако с СИОЗС возник ряд проблем. В британском исследовании, которое объединило данные по нежелательным эффектам лекарств за 13 лет, эта группа антидепрессантов проявила себя не с самой лучшей стороны [12]. Среди всех препаратов, которые вызывали при приеме депрессию, пароксетин занял третье место. В случае суицидальных попыток, не приведших к смерти, чаще всего фигурировали СИОЗС пароксетин (1-е место), циталопрам (3-е место) и флуоксетин (4-е место). Если же смотреть по завершенным самоубийствам, то 2-е, 3-е и 4-е места заняли циталопрам, флуоксетин и пароксетин соответственно. Чаще всего именно антидепрессанты были связаны со всеми перечисленными нежелательными эффектами (рис. 5).

С одной стороны, эта информация выглядит пугающе и непонятно: как могут антидепрессанты провоцировать самоубийства? С другой стороны, у этого феномена могут быть два объяснения. Антидепрессанты назначаются в случае депрессии, а при депрессии часто бывают суицидальные мысли и намерения, поэтому нет ничего удивительного, что у человека с депрессией, даже принимающего препараты, может случиться суицидальный эпизод. Другое объяснение лежит в принципе действия группы СИОЗС: они напрямую вмешиваются в нейрометаболизм. Мы до сих пор не очень хорошо разбираемся в работе головного мозга и не можем выделить точные критерии для применения того или иного препарата. По этим причинам назначение СИОЗС может привести к нарушению работы головного мозга, усугублению проблем с нейромедиаторами. Но даже несмотря на это, в подавляющем большинстве случаев антидепрессанты работают должным образом, а описанные побочные эффекты остаются весьма редкими.

Рисунок 6. Механизм развития серотонинового синдрома. Применение СИОЗС приводит к увеличению концентрации серотонина в синаптической щели. ИМАО вызывают повышение количества этого нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании. Вместе эти два фактора обеспечивают избыток серотонина в нервных путях. Рисунок из [13].

Другим серьезным побочным эффектом, возникающим при применении серотонинергических препаратов, является серотониновый синдром. Серотониновый синдром — это состояние организма, при котором отмечается усиленное воздействие этого нейромедиатора на организм, чрезмерная активация серотонинергических структур головного мозга. Такое происходит, например, при одновременном назначении двух типов антидепрессантов — СИОЗС и ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО). Если СИОЗС препятствуют удалению серотонина из синаптической щели, то ИМАО подавляют разрушение серотонина в пресинаптическом окончании. Последствием этих процессов будет повышенное содержание серотонина в синапсе и увеличение интенсивности сигналов в серотонинергической системе (рис. 6).

Кроме лекарственных средств серотониновый синдром может вызываться приемом экстази. Клинически это состояние проявляется следующим набором симптомов: у пациента повышается температура, он беспокоен или находится без сознания, у него могут участиться сердцебиение и дыхание, появиться одышка. Довершают картину болезни колебания артериального давления, диарея и беспорядочные мышечные сокращения. В случае диагностированного серотонинового синдрома отменяются все серотонинергические препараты; пациенту проводится дезинтоксикация [13]. Как и в случае с суицидальным поведением, серотониновый синдром встречается крайне редко, поэтому не стоит бояться их при лечении антидепрессантами группы СИОЗС.

Исследование серотониновой системы человеческого мозга еще раз возвращает нас к тому, насколько мы зависим от биологических, а не только социальных, факторов. Количество съедаемого сыра, гены, переданные нам от родителей, назначенные лекарства — всё это меняет метаболизм в мозге, а значит, меняет и нас. Конечно, можно сказать, что есть общение с другими людьми, различия в индивидуальном опыте, то есть чисто социальные моменты, но не надо забывать, что социальная составляющая нашей личности реализуется всё теми же биологическими — и доступными для исследования — механизмами нашей психики.

источник

Серотонин активно участвует в регуляции настроения и поведения человека. Не зря за ним закрепилось и другое название – «гормон радости». Однако на деле это соединение имеет гораздо более широкий спектр биологического воздействия на состояние организма. Даже первое сокращение сердечной мышцы у плода в утробе матери вызывает именно серотонин. В статье мы расскажем об основных функциях гормона, а также о факторах, которые влияют на его уровень и норму.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-НТ) – биогенный амин. Представляет собой одновременно нейромедиатор и так называемый «эффекторный» гормон. Это означает, что вещество необходимо организму и для передачи информации между нейронами головного мозга, и для регуляции функции органов и систем: сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной и других. Более 90% часть гормона вырабатывается слизистой кишечника, остальная – эпифизом (шишковидной, или пинеальной, железой).

В организме человека молекулы серотонина сконцентрированы в центральной нервной системе, мышцах, надпочечниках и тромбоцитах.

Химическая формула серотонина: С10Н12N2O

Молекула гормона имеет довольно простое строение. Под воздействием ферментов соединение образуется из триптофана – незаменимой аминокислоты, которую наш организм самостоятельно не вырабатывает. Человек получает нужное количество триптофана лишь одним способом – употребляя продукты питания, в которых содержится эта аминокислота.

Триптофан, в свою очередь, соединяется с другими аминокислотами, взаимодействует с железом и попадает в нервную ткань. Чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в мозг, ему нужен инсулин.

Главный помощник в синтезе серотонина из аминокислоты – солнечный свет и витамин D. Именно этим объясняется возникновение сезонных депрессий, когда осенью и зимой ощущается выраженная нехватка этого витамина.

Выделяют несколько основных видов серотониновых рецепторов и множество подвидов. Причем они настолько разнообразны, что некоторые их них имеют полностью противоположный эффект.

Часть рецепторов обладает ярко выраженным активационным характером, другая – оказывает тормозное влияние.

К примеру, серотонин участвует в процесс перехода от сна к бодрствованию и наоборот. Аналогичное по характеру действие он оказывает на сосуды: расширяет при слишком высоком тонусе и сужает при низком.

Действие серотонина затрагивает практически весь организм. Важнейшие функции гормона:

  • отвечает за болевой порог – люди с активными серотониновыми рецепторами лучше переносят боль;
  • стимулирует двигательную активность;
  • повышает свертываемость крови, в том числе формирует тромб на месте открытых ран;
  • регулирует моторику желудка и перистальтику кишечника;
  • в дыхательной системе контролирует процесс расслабления бронхов;
  • регулирует тонус сосудов;
  • принимает участие в родах (в паре с окситоцином);
  • отвечает за долговременную память и познавательную деятельность;
  • поддерживает нормальное либидо у мужчин и женщин, а также репродуктивные функции;
  • воздействует на эмоциональное и душевное самочувствие человека;
  • обусловливает полноценный отдых во время сна;
  • обеспечивает адекватное восприятие окружающего мира и положительные эмоции;
  • контролирует аппетит (источник — Википедия).

Радость, страх, гнев, восторг или раздражение – психические состояния и процессы, напрямую связанные с физиологией. Эмоциями управляют гормоны. Таким способом в процессе эволюции человеческий организм научился реагировать на вызовы окружающей среды, приспосабливаться, вырабатывать механизмы защиты и самосохранения.

Серотонин влияет на настроение. Общеизвестный факт, растиражированный тысячами источников: положительный настрой и позитивное мышление связаны с высоким уровнем гормона радости. Однако все не так просто. В отличие от своего «коллеги» дофамина, серотонин не активизирует центры положительных эмоций.

Гормон отвечает за контроль отрицательных эмоций и подавляет их активность в разных участках головного мозга, не позволяя развиться депрессии.

Параллельно он поддерживает мышцы в тонусе, благодаря чему человек способен чувствовать себя в состоянии «могу горы свернуть».

По результатам некоторых исследований ученые даже предположили, что место в социальной иерархии, а точнее лидерство и доминирование, также зависят от уровня этого вещества. (источник на английском языке — Sage Journal).

В целом же воздействие серотонина на наш психоэмоциональный статус весьма обширно. Объединяясь с другими гормонами, он помогает ощутить весь спектр чувств: от удовольствия до полной эйфории или же, наоборот, выраженной агрессии, буйства, склонности к совершению преступлений. В стрессовой ситуации человек с пониженным уровнем серотонина переживает сильнее и реагирует болезненнее. То есть гормон также отвечает за самообладание и эмоциональную восприимчивость.

Основная единица измерения серотонина, как и большинства других гормонов, — нг/мл. Этот показатель говорит о том, сколько нанограмм вещества содержится в 1 миллилитре плазмы крови. Норма гормона колеблется в широких пределах — от 50 до 220 нг/мл.

Причем в разных лабораториях эти цифры могут существенно отличаться в зависимости от применяемых реактивов и оборудования. Поэтому расшифровка результатов – задача специалиста.

Справка. Исследование плазмы крови на гормон часто требуются, если у пациента подозревают не депрессию, а злокачественные образования в желудке и отделах кишечника. Анализ сдают исключительно после 12 часов голода. За сутки до него запрещается употреблять алкоголь, курить, а за 2 недели стоит прекратить прием любых лекарств.

Итак, основное «сырье» для производства серотонина – аминокислота триптофан. Поэтому решающую роль в выработке гормона имеет питание человека. Необходимая суточная норма триптофана – 3-3.5 мг на 1 кг веса человека. Следовательно, женщине со средним весом 60 кг следует употреблять около 200 мг аминокислоты с пищей. Мужчине весом 75 кг – 260 мг.

Больше всего аминокислоты содержится в белковых продуктах животного происхождения.

То есть мясо, рыба, птица и сыр. Среди лидеров по количеству триптофана выделим:

  • красная, черная икра;
  • шоколад;
  • бананы;
  • орехи;
  • молочные продукты;
  • курага.

Подробную таблицу продуктов питания с показателем по содержанию триптофана и нормам потребления в день скачивайте здесь.

Чтобы ускорить синтез серотонина людям, особенно склонным к депрессивным состояниям, врачи рекомендуют увеличивать физические нагрузки и побольше бывать на солнце.

Бег в умеренном темпе, фитнес, регулярная утренняя зарядка, и, конечно, функциональные тренировки оказывают не только общеукрепляющее воздействие, но и стимулируют работу серотониновой системы организма.

Когда человек выполняет физические упражнения, серотонин вырабатывается интенсивнее. Это поддерживает мышцы в тонусе и обеспечивает нормальное самочувствие, в том числе и в эмоциональном плане.

Важно знать! Слишком интенсивные занятия спортом дают противоположный эффект: замедляют процесс выработки серотонина. Поэтому оптимальное время для занятий в среднем темпе составляет 45-60 мин.

Тревога, раздражительность, апатия, бесконечная прокрастинация – самые очевидные симптомы пониженного уровня серотонина. Связь недостатка гормона с депрессией и суицидальными наклонностями нашла свое подтверждение в научных исследованиях (источник на английском языке — PubMed).

Однако есть множество симптомов, которые не всегда ассоциируются с нехваткой серотонина, но могут быть обусловлены именно этой причиной:

  1. Мигрень. В основе болезненного состояния часто лежит недостаточное употребление триптофана.
  2. Замедленное пищеварение. Недостаток серотонина приводит к уменьшению выработки кальция. В таких условиях мышцы пищеварительного тракта слабеют, что приводит к снижению перистальтической волны. Также недостаток серотонина влечет за собой ухудшение процессов секреции в кишечнике.
  3. Синдром раздраженного кишечника – одна из самых распространенных в последнее время проблем современного человека. Нередко сопровождается болезненной перистальтикой и хроническими кишечными расстройствами.
  4. Сбои в работе иммунной системы. Проявляется регулярными ОРВИ, синдромом хронической усталости, нежеланием что-либо делать, пониженным тонусом мышц.
  5. Усиление неприятных проявлений и симптомов ПМС у женщин.
  6. Бессонница. (здесь подробно о том, что делать, если мучает бессонница после тренировок).
  7. Проблемы с концентрацией внимания и памятью.
  8. Проблемы с кожей, особенно у детей.
  9. Обострение токсикоза у беременных женщин.
  10. Появление тяги к спиртному, наркотическим веществам.

При незначительном дефиците серотонина врачи рекомендую начать с изменения питания и регулярных занятий спортом. Иногда проблему решает прием пищевых добавок. В тяжелых случаях назначаются антидепрессанты. Хотя их действие зачастую направлено не на повышение уровня гормона радости, а на его эффективное распределение между клетками. Актуально лечение препаратами, которые называют ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин, пароксетин, флуоксетин).

Обратите внимание! Если у человека у человека есть депрессивное расстройство, то даже самая обильная триптофановая диета ему не поможет.

Депрессия – комплексное нарушение, вызывающее нарушение обменных процессов. В результате в организме человека триптофан не усваивается необходимым образом и не преобразуется в серотонин. Поэтому лечение назначает квалифицированный врач, при этом питание становится лишь вспомогательным методом для выздоровления.

Избыток серотонина – явление нечастое и патологическое. Это опасное для здоровья состояние провоцируется следующими причинами:

  • передозировка антидепрессантов или препаратов, содержащих наркотические вещества;
  • онкологические заболевания;
  • непроходимость кишечника.

В первом случае резкий скачок гормона, или серотониновый синдром, вызывает переход с одного препарата на другой или некорректная дозировка. Однако чаще он возникает в результате самолечения и неправильного выбора лекарства.

Синдром проявляется в первые часы, но иногда (в частности, у пожилых людей) первые признаки возникают в течение суток. Состояние опасно летальным исходом.

Появляется повышенная эмоциональность, смех часто сменяет слезы. Человек жалуется на панические атаки и тревогу, не связанную с реальными причинами. В тяжелых случаях нарушается координация движений, начинается бред, галлюцинации, и как крайнее проявление – эпилептические припадки.

При злокачественном течении приступа отмечается резкое повышение артериального давления до высоких цифр, тахикардия, грубые метаболические нарушение, которые ведут к гипотонии, кровотечениям, развитию шока.

В таких ситуациях нужна срочная врачебная помощь. Пациентам отменяют препараты, стимулирующие выработку серотонина, нормализуют состояние (давление, температуру, ритм сердца). Иногда промывают желудок, чтобы уменьшить интоксикацию.

Уровень серотонина и хорошее настроение, как это ни странно, имеют взаимно регулирующее действие. Поэтому позитивное отношение к жизни, юмор, умение радоваться мелочам помогает поддерживать нужную концентрацию гормона. Смейтесь, правильно питайтесь, больше гуляйте в солнечную погоду, занимайтесь физкультурой на свежем воздухе. Тогда ваши серотониновые рецепторы будут работать продуктивно, помогать вам жить и двигаться навстречу любым целям с нужным настроем!

источник

Серотонин — биогенный амин, образующийся из аминокислоты триптофана путем ее гидроксилирования и декарбоксилирования. Значительное количество серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника, ЦНС, преимущественно в гипоталамусе и среднем мозге, тромбоцитах, меньшее количество — в лаброцитах, тучных клетках, надпочечниках. Серотонин оказывает влияние на нервную деятельность, вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, бронхов, а также сужение сосудов. В основе реакции организма на серотонин лежат центральные, миотропные, ганглионарные, рефлекторные эффекты. [1] [2]

Образование. Серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-НТ) синтезируется в энтерохромаффинных клетках эпителия кишечника из L-триптофана. Серотонин образуется также в нервных клетках мезентериального сплетения и в ЦНС, где играет роль медиатора. Тромбоциты не синтезируют серотонин, однако захватывают его и накапливают.

Читайте также:  Агонисты рецепторов серотонина селективные

Серотониновые рецепторы. Существует несколько типов рецепторов. С фармакологической точки зрения важное значение имеют рецепторы 5-HT1 и 5-НТ2, а также 5-НТ3 и 5-НТ4. Как правило, рецепторы действуют через G-белок. Рецептор 5-НТ3 представляет собой неселекгивный катионный канал.

Действие серотонина. Сердечно-сосудистая система. Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему является комплексным, так как серотонин оказывает действие (иногда противоположно направленное) во многих участках через разные типы рецепторов. Через 5-НТ2-рецепторы, расположенные в гладких мышцах стенок сосудов, серотонин вызывает сужение сосудов. В то же время непрямое действие серотонина может приводить к расширению сосудов и снижению АД: через 5-НТ1А-рецепторы он блокирует симпатические нейроны ствола мозга и периферии, что приводит к снижению симпатического тонуса; активация 5-HT1 рецепторов в сосудистом эндотелии приводит к выбросу вазодилататоров (простациклин, NO). Серотонин, высвобождающийся из тромбоцитов, играет роль в процессах тромбообразования, гемостаза и в патогенезе гипертонии у беременных.

Суматриптан (средство против мигрени) является агонистом 5-НТ1D и 5-НТ1В-рецепторов. Сужение краниальных сосудов, обусловленное блокадой выброса нейропептидов, приводит к так называемому «нейрогенному воспалению» или же к прямому сосудистому кризу. При этом может возникать чувство стеснения в груди, связанное со спазмом коронарных артерий. Другими «триптанами» являются наратриптан, золмитриптан и ризатриптан.

Желудочно-кишечный тракт. Серотонин, образованный в мезентериальном сплетении или энтерохромаффинных клетках, стимулирует перистальтику и секрецию кишечника посредством влияния на 5-НТ4-рецепторы.

Попытки фармакологического воздействия на моторику кишечника через серотониновые рецепторы пока оказывались малоэффективными. Цизаприд, агонист 5-НТ4, однако, может повышать пропульсивную моторику кишечника. Данный побочный эффект блокируется атропином, что свидетельствует о повышении концентрации ацетилхолина под воздействием цизаприда. Препарат оказывает множество побочных эффектов. Он инактивируется по механизму с участием СУРЗА4, что приводит к различным непредвиденным взаимодействиям с другими веществами. Цизаприд вызывает нарушения (в том числе тяжелые) сердечного ритма (сокращение QT-интервалов), поэтому препарат не нашел применения.

Центральная нервная система. Серотониновые рецепторы играют важную роль в различных функциях ЦНС.

Флуоксетин является антидепрессантом, блокирующим обратный захват серотонина. Он значительно повышает мотивацию, а также понижает аппетит.

Сибутрамин, блокатор обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина; применяется как средство лечения ожирения.

Ондансетрон обладает выраженным противорвотным эффектом при рвоте, вызванной применением цитостатиков. Он является антагонистом 5-НТ3-рецепторов. Аналогами ондансетрона являются трописетрон и гранисетрон.

ЛСД и другие психоделики (психотомиметики), такие как мескалин и псилоцибин, вызывают галлюцинации, расстройства сознания, страх, возможно, из-за активации 5-НТ-рецепторов.

Авторами научной работы, в ходе которой был обнаружен ключевой ген ожирения — разновидность серотонина, стали сотрудники Университета Макмастера. Общеизвестно, что серотонин является «гормоном радости», его выработка мозгом способствует эмоциональной стабильности и хорошему настроению. Но, как поясняют канадские исследователи, серотонин, отвечающий за приятные эмоции, относится к первому типу данного соединения.

«Он разделяется на два типа: по месту действия и по форме синтеза. Первый тип вырабатывается в головном мозге и влияет на разные эмоции», — пояснили биологи.

Ко второму типу, относится периферический серотонин – эта субстанция регулирует активность бурой жировой ткани, от которой зависит развитие тучности.

Бурый жир содержит компоненты, которые способствуют снижению сахара в крови, а также сжиганию калорий и переработки их в энергию. На теле человека есть определенные зоны, где располагается бурый жир – и чем активнее его клетки, тем стройнее фигура у человека. Канадские исследователи пришли к заключению, что подавляя серотонин второго типа, можно значительно повысить метаболическую активность клеток бурой жировой ткани. Она, в свою очередь, заставит тело «сжигать» белый жир – причем, это будет происходить независимо от того, насколько калорийную пищу употребляет человек. [3]

Эффекты серотонина чрезвычайно разнообразны. Это вещество служит медиатором в ЦНС, влияет на сократимость гладких мышц сосудов и ЖКТ, участвует в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. Методами молекулярного клонирования было выявлено неожиданно большое количество серотониновых рецепторов, которые на основании структуры и функции можно разделить на 4 типа. 5-НТ1-, 5-НТ2- и 5-НТ4-рецепторы сопряжены с G-белками и через эти белки и соответствующие системы вторых посредников влияют на функции различных ферментов и на элек-трофизиологические свойства эффекторных клеток. Напротив, 5-НТ3-рецепторы связаны с ионными каналами. Здесь мы рассмотрим стимуляторы и блокаторы серотониновых рецепторов. Новейшие препараты этих групп, избирательно действующие на отдельные подтипы серотониновых рецепторов, были получены в работах с использованием рекомбинантных рецепторов. Мы остановимся также на экспериментальных моделях, которые применяют для исследования средств, влияющих на сложные психические функции и их нарушения — навязчивости, агрессивное поведение, тревожность, депрессию, цикл сон—бодрствование и прочие. Современные избирательные стимуляторы отдельных подтипов серотониновых рецепторов уже с успехом применяются при мигрени и тревожности, а избирательные блокаторы — при ряде желудочно-кишечных нарушений. На физиологические эффекты серотонина можно влиять также с помощью средств, действующих на серотонинергическую передачу. Так, ингибиторы обратного захвата серотонина оказались эффективными препаратами для лечения депрессии и тревожности.

Несмотря на то что роль серотонина во многих физиологических и патологических процессах не вызывает сомнения, точки его приложения и механизмы действия изучены плохо. Возможно, такая ситуация отчасти обусловлена многообразием серотониновых рецепторов. Эти рецепторы, выявленные вначале фармакологическими методами, сегодня получены путем клонирования кДНК. Рекомбинантные серотониновые рецепторы используют для изучения молекулярных механизмов действия серотонина, а также для поиска средств, избирательно влияющих на отдельные подтипы этих рецепторов. Круг клинического применения подобных средств становится все шире и шире.

В 1930-х гг. Эрспамер начал изучать локализацию энтерохромаффиных клеток с помощью красителей на производные индола. Самая высокая концентрация таких производных была выявлена в слизистой ЖКТ; далее шли тромбоциты и некоторые отделы ЦНС (Erspamer, 1966). Спустя некоторое время Пейдж и сотр., работавшие в Кливлендской клинике, впервые выделили сосудосуживающее вещество, высвобождаемое из тромбоцитов в процессе остановки кровотечения, и расшифровали его структуру (Rapport et al., 1948). Это вещество, названное Пейджем серотонином (Page, 1976), оказалось тем самым производным индола, которое исследовал Эрспамер. Описание путей синтеза и распада серотонина (Uden-friend, 1959) и его вазопрессорных свойств (Sjoerdsma, 1959) позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой проявления так называемого карциноидного синдрома у больных с опухолями из энтерохромаффиных клеток обусловлены повышенной выработкой этого вещества. Действительно, у таких больных суточная экскреция с мочой серотонина и его метаболитов может достигать сотен миллиграммов. Некоторые симптомы этого заболевания в какой-то степени указывают на механизмы действия серотонина. Так, у больных может развиваться психоз, сходный с возникающим при приеме ЛСД. Учитывая же, что в животных и растительных тканях обнаружены сходные с трипта-мином вещества с галлюциногенным действием, можно предположить, что подобные вещества образуются и вызывают психотическую симптоматику у больных с карциноидным синдромом. Предположение о медиаторной функции серотонина в головном мозге млекопитающих было высказано в середине 1950-х гг. (Brodie and Shore, 1957).

Первые данные о молекулярных механизмах действия серотонина были получены в опытах на печеночной двуустке Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Под действием серотонина у нее резко возрастала подвижность и концентрация цАМФ; и тот, и другой эффекты блокировались ЛСД. Повышение подвижности было обусловлено цАМФ-зависимым фосфорилированием фосфофруктокиназы — лимитирующего фермента гликолиза. Однако серотониновые рецепторы, опосредующие эти эффекты у печеночной двуустки, видимо, иные, чем сопряженные с аденилатциклазой серотониновые рецепторы млекопитающих. У последних столь подробных данных о механизмах действия серотонина пока получить не удалось.

Серотонин появился у растений и животных уже на ранних этапах эволюции, и именно этим, возможно, объясняется обилие серотониновых рецепторов (Peroutka and Howell, 1994). Клонирование этих рецепторов показало, что некоторые препараты, ранее считавшиеся избирательными по отношению к отдельным их подтипам, на самом деле обладают высоким сродством по отношению к нескольким подтипам (табл. 11.1). Подробнее об истории изучения и эффектах серотонина см. статью Sjoerdsma and Palfreyman (1990).

Источники. Химическое строение серотонина и некоторых близких к нему соединений приведено на рис. 11.1. Серотонин широко распространен в растительном и животном мире: он найден у позвоночных, оболочников, моллюсков, членистоногих, кишечнополостных, во фруктах и в орехах. Он обнаруживается также в ядах — в крапиве, у ос и скорпионов. Многочисленные синтетические или природные близкие к серотонину вещества также в той или иной степени обладают центральными и периферическими физиологическими эффектами. Многие N- или О-метилированные индоламины (например, N,N-диметилтриптамин) являются галлюциногенами. Поскольку они могут вырабатываться в организме, их долго считали возможными виновниками по крайней мере некоторых проявлений психозов. Мелатонин (5-метокси-N-ацетилтриптамин) образуется из серотонина путем N-ацетилирования с последующим О-метилированием (рис. 11.2). Это вещество служит главным индоламином шишковидного тела, где его синтез регулируется внешними факторами (в частности, уровнем освещенности). Мелатонин вызывает депигментацию меланоцитов кожи и подавляет функцию яичников. Возможно, он играет определенную роль в биоритмах и поэтому может оказаться полезным при синдроме смены часовых поясов.

Синтез и катаболизм. Серотонин образуется из незаменимой аминокислоты триптофана в 2 этапа (рис. 11.2). На первом этапе под действием триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, это лимитирующая реакция синтеза серотонина. Триптофангидроксилаза представляет собой оксидазу со смешанными функциями. В катализируемой ею реакции принимает участие молекулярный кислород, а в качестве кофермента — тетрагидробиоптерин. Активность триптофангидроксилазы, как и тирозингидроксилазы, регулируется путем фосфорилирования, однако триптофангидроксилаза не ингибируется конечным продуктом по механизму отрицательной обратной связи. В головном мозге триптофангидроксилаза не насыщена субстратом, и поэтому скорость синтеза серотонина зависит от концентрации триптофана. Последний поступает в клетки головного мозга путем активного захвата с помощью переносчика, отвечающего за транспорт нескольких нейтральных и разветвленных аминокислот. В связи с этим содержание триптофана в мозге зависит не только от его концентрации в плазме, но и от концентрации других аминокислот, конкурирующих с триптофаном за переносчик.

Декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана приводит к образованию серотонина. Долгий спор о том, являются ли декарбоксилазы 5-гидрокситриптофана и ДОФА разными или одним и тем же ферментом, разрешился методами клонирования кДНК — оказалось, что один и тот же генный продукт отвечает за декарбоксилирование обоих субстратов. Теперь этот фермент называется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Он чрезвычайно широко распространен и действует на многие субстраты. 5-гидрокситриптофан декарбоксилируется очень быстро и в мозге почти не обнаруживается. В связи с этим попытки повлиять на концентрацию в мозге серотонина путем изменения концентрации 5-гидрокситриптофана обречены на неудачу.

Основной путь катаболизма серотонина — превращение в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, также протекающее в 2 этапа (рис. 11.2). Сначала под действием МАО образуется 5-гидро-ксииндолацетальдегид, который затем переходит в 5-гидрокси-индолуксусную кислоту под действием широко распространенного в организме фермента альдегиддегидрогеназы (незначительное количество 5-гидроксииндолацетальдегида превращается в спирт — 5-гидрокситриптофол). 5-гидроксииндолуксусная кислота активно выводится из головного мозга; этот процесс подавляется неспецифическим ингибитором трансэпителиального переноса пробенецидом. Поскольку в нервных клетках на долю 5-гидроксииндолуксусной кислоты приходится почти 100% всех метаболитов серотонина, скорость кругооборота серотонина в головном мозге оценивают по повышению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты после введения пробенецида. Образующаяся в мозге и других органах 5-гидроксииндолуксусная кислота, а также небольшие количества 5-гидрокситриптофола и глюкуронидов выводятся с мочой. В норме суточная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты у взрослого составляет 2—10 мг. Более высокие значения — надежный признак карциноидного синдрома. Резко повышенный синтез серотонина при этом заболевании требует больших количеств пиридиновых нуклеотидов и триптофана, и поэтому признаки дефицита никотиновой кислоты и триптофана не редкость у таких больных. Этанол вызывает повышение содержания НАДН, и в результате 5-гидроксииндолацетальдегид переходит с окислительного пути катаболизма на восстановительный (рис. 11.2).

Это несколько повышает экскрецию 5-гидрокситриптофола и соответственно снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Существуют два изофермента МАО — МАО А и МАО В. Сначала их разделяли на основании сродства к субстратам и чувствительности к ингибиторам; в настоящее время оба изофермента клонированы, причем свойства клонированных и естественных форм оказались одинаковыми (Shih, 1991; см. также гл. 10). МАО А обладает преимущественным сродством к серотонину и норадреналину, а ее избирательным ингибитором является клоргилин. МАО В в большей степени действует на β-фенил-этиламин и бензиламин; избирательный ингибитор МАО В — селегилин. Сродство обоих изоферментов к дофамину и триптамину одинаково. В нервных клетках содержатся и МАО А, и МАО В — преимущественно на наружной мембране митохондрий. Основным изоферментом тромбоцитов, в которых также содержится серотонин в высокой концентрации, служит МАО В.

Предполагалось, что существуют и другие пути катаболизма серотонина, например сульфатирование и О- или N-метилирование. Последний путь, в частности, мог бы приводить к образованию эндогенного психотропного вещества — 5-гидрокси-N,N-диметилтриптамина (буфотенина, рис. 11.1). Однако другие метилированные индоламины (N,N-диметилтриптамин, 5-метокси-N,N-диметилтриптамин) обладают гораздо более выраженными галлюциногенными свойствами, и их роль в патогенезе психозов вероятнее.

Инактивация серотонина осуществляется не только путем ферментативного распада, но и посредством обратного захвата. За этот захват отвечает Nа+-зависимый переносчик, расположенный на наружной поверхности пресинаптической мембраны серотонинергического окончания (обеспечивает удаление серотонина из синаптической щели) и наружной поверхности мембраны тромбоцитов (извлекает серотонин из крови). У тромбоцитов это единственный путь пополнения запасов серотонина, так как ферментов синтеза этого вещества в них нет. Переносчик серотонина, как и другие переносчики моноаминов, клонирован (гл. 12).

На долю периферических тканей приходится большая часть всего содержания серотонина в организме, хотя он служит также медиатором в ЦНС. Наиболее высока его концентрация в энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах. Серотонин играет важнейшую роль в регуляции моторики ЖКТ.

Энтерохромаффинные клетки. Эти клетки располагаются в слизистой ЖКТ. Особенно их много в двенадцатиперстной кишке. В энтерохромаффинных клетках синтезируется из триптофана и накапливается серотонин, а также содержатся другие биологически активные вещества, например вещество Р и кинины. Существует некий уровень базальной секреции серотонина в ЖКТ. Эта секреция усиливается при механическом растяжении (например, при поступлении пищи или гипертонического раствора) и при раздражении двигательных волокон блуждающих нервов. Возможно, стимулирующее действие серотонина на моторику ЖКТ опосредовано также его влиянием на нейроны межмышечного сплетения (Gershon, 1991; см. также гл. 38). Резко повышенная секреция серотонина и других биологически активных веществ при карциноидном синдроме сопровождается соответствующими желудочно-кишечными, сердечнососудистыми и нервными нарушениями. Кроме того, повышенный синтез серотонина может привести к дефициту никотиновой кислоты и триптофана.

Тромбоциты. От остальных форменных элементов крови тромбоциты отличаются, в частности, способностью захватывать, хранить и высвобождать серотонин. Синтез серотонина в тромбоцитах не происходит. Серотонин захватывается тромбоцитами из крови и поступает для хранения в секреторные электроноплотные гранулы посредством активного транспорта. Эти процессы во многом сходны с захватом и запасанием норадреналина в симпатических окончаниях (гл. 6 и 12). Через мембрану тромбоцитов серотонин переносится с помощью Nа+-зависимого транспорта, а в гранулы — путем вторичного активного транспорта с использованием в качестве источника энергии электрохимического градиента для Н+, создаваемого Н+-АТФазой. При этом концентрация серотонина в гранулах достигает 0.6 моль/л — это в 1000 раз выще, чем в цитоплазме тромбоцитов. Скорость На+-зависимого захвата серотонина тромбоцитами _ чувствительный показатель активности ингибиторов захвата серотонина.

Главная функция тромбоцитов — гемостаз: они закрывают бреши в поврежденном эндотелии. С другой стороны, целость эндотелия играет важнейшую роль в функционировании тромбоцитов (Furchgott and Vanhoutte, 1989). Эндотелий постоянно контактирует с тромбоцитами, так как из-за действующих в текущей крови сил сдвига они смещаются к периферии сосудов (Gibbons and Dzau, 1994). Сосудосуживающему действию серотонина и тромбоксана А2 противостоит эндотелиальный фактор расслабления сосудов (N0 и, возможно, некоторые другие вещества) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; рис. 11.4). Для адгезии и агрегации тромбоцитов имеет решающее значение состояние эндотелия (Hawiger, 1992; Ware and Heistad, Л993). Когда тромбоциты соприкасаются с поврежденным эндотелием, они выделяют вещества, вызывающие их адгезию и высвобождение серотонина. К таким веществам относятся АДФ и тромбоксан А2 (гл. 26 и 55). Связывание серотонина с 5-НТ2А-рецепторами оказывает слабое проагрегантное действие, резко усиливающееся в присутствии коллагена. Если дефект сосудистой стенки достигает гладкомышечных слоев, то серотонин оказывает прямой сосудосуживающий эффект, служащий одним из механизмов гемостаза. Этот эффект усиливается под действием выделяющихся в области повреждения биологически активных веществ — тромбоксана А2, кининов, вазоактивных пептидов. Образованию тромбов при атеросклерозе способствует разрушение эндотелия и, как следствие, отсутствие эндотелиального фактора расслабления сосудов. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают бесконтрольно, по типу порочного круга. Определенную роль в них играет и серотонин. Сходная картина может наблюдаться при других болезнях сосудов, например синдроме Рейно и вазоспастической стенокардии.

Читайте также:  Активаторы обратного захвата серотонина антидепрессанты нового поколения

Описание к рис. 11.4. Функции серотонина тромбоцитов. Высвобождение серотонина из тромбоцитов запускается их адгезией и агрегацией. В свою очередь, серотонин вызывает 1) активацию б-НТ^-рецепторов тромбоцитов и, врезультате, изменение формы и ускорение агрегации последних, 2) активацию 5-НТ,-по-добных рецепторов эндотелия с выделением эндотелиального фактора расслабления сосудов, 3) активацию S-HT^-peuenTO-ров гладких мышц сосудов и сужение последних. Все эти процессы протекают во взаимодействии со многими другими биологически активными веществами и в конечном счете приводят к остановке кровотечения.

Сердечно-сосудистая система. Типичная реакция кровеносных сосудов на серотонин — сужение. Особенно чувствительны к нему сосуды органов ЖКТ, почек, легких и головного мозга. Серотонин вызывает также сокращение гладких мышц бронхов. Его эффекты на сердце разнообразны, что объясняется активацией разных подтипов серотониновых рецепторов, изменением тонуса вегетативных нервов и рефлекторными реакциями (Saxena and Villalon, 1990). Так, прямое положительное хронотропное и инотропное действие серотонина на сердце может быть замаскировано эффектами возбуждения волокон, идущих от барорецепторов и хеморецепторов. Влияние серотонина на афферентные окончания блуждающих нервов вызывает рефлекс Бецольда—Яриша, проявляющийся резкой бради-кардией и падением АД. Иногда артериолы под действием серотонина не сужаются, а, напротив, расширяются в результате выделения эндотелиального фактора расслабления сосудов и простагландинов, а также подавления высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. С другой стороны, сам по себе серотонин усиливает сосудосуживающее действие норадреналина, ангиотензина 11 и гистамина. Это способствует еще более эффективному гемостатическому действию серотонина (Gershon, 1991).

ЖКТ. Видимо, основным источником и хранилищем серотонина в организме служат энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ. Выделяемый этими клетками серотонин поступает через воротную вену в печень, где метаболизируется под действием МАО A (Gillis, 1985). Какое-то количество серотонина минует печеночный метаболизм, но быстро захватывается эндотелием легочных капилляров и также подвергается действию МАО. Серотонин, выделяющийся в стенку органов ЖКТ при их механическом растяжении или возбуждении блуждающих нервов, участвует в местной регуляции этих органов. Под влиянием серотонина моторика желудка и кишечника может как усиливаться, так и тормозиться (Dhasmana et al., 1993), так как в ЖКТ имеются по меньшей мере 6 подтипов серотониновых рецепторов (табл. 11.2). Стимулирующий эффект серотонина обусловлен его действием на окончания нервов, подходящих к продольным и циркулярным мышечным слоям (5-НТ4-рецепторы), на интрамуральные нейроны (5-HTj- и 5-НТ|Р-рецепторы) и непосредственно на гладкие мышцы (5-НТ^-рецепторы в кишечнике и 5-НТ2В-рецепторы в дне желудка). В пищеводе серотонин действует на 5-НТ4-рецепторы, что у разных видов животных может сопровождаться как сокращением, так и расслаблением гладких мышц. 5-НТ3-рецепторы (в изобилии присутствующие на окончаниях чувствительных волокон блуждающих и других нервов, а также на энтерохромаффинных клетках) играют ключевую роль в рвотном рефлексе (Grunberg and Hesketh,1993). В межмышечном сплетении обнаружены серотонинергические окончания. Высвобождение серотонина в кишечнике вызывают ацетилхолин, раздражение симпатических нервов, повышение внутрикишечного давления и снижение pH (Gershon, 1991). Выделяющийся при этом серотонин, в свою очередь, запускает перистальтическое сокращение.

ЦНС. Серотонин влияет на многие функции ЦНС, в том числе сон, познавательную деятельность, восприятие, управление движениями, терморегуляцию, болевую чувствительность, аппетит, половое поведение и эндокринную регуляцию. В головном мозге обнаружены все клонированные серотониновые рецепторы, причем часто в одном и том же отделе присутствуют несколько таких рецепторов. Более того, хотя экспрессия серото-ниновых рецепторов в отдельных нейронах изучена недостаточно, можно полагать, что на одном и том же нейроне могут располагаться несколько подтипов этих рецепторов, причем их активация может сопровождаться как синергичными, так и антагонистическими эффектами. Это может быть причиной необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Основная область сосредоточения тел серотонинергических нейронов в ЦНС — это ядра шва ствола мозга. Отростки этих нейронов идут ко всем отделам головного и спинного мозга (гл. 12). Серотонин выделяется не только в пресинаптических окончаниях, но и в так называемых варикозных расширениях аксонов, где четко выраженных синапсов нет (Descarries et al., 1990). В этих случаях он действует сразу на многие прилежащие структуры. Такая особенность выделения и действия серотонина согласуется с распространенной точкой зрения о том, что серотонин — это не только медиатор, но и нейромодулятор (гл. 12).

В окончаниях серотонинергических нейронов имеются все компоненты, необходимые для синтеза серотонина из триптофана (рис. 11.2). Образовавшийся серотонин быстро поступает в синаптические пузырьки, где на него не может подействовать МАО. После высвобождения в синаптическую щель серотонин снова захватывается нервным окончанием с помощью Na -зависимого переносчика. Этот обратный захват служит эффективным способом инактивации медиатора. Те же молекулы серотонина, которые не поступают обратно в нервное окончание, разрушаются расположенной в постсинаптических нейронах и соседних клетках МАО.

Электрофизиологические эффекты. Эти эффекты серотонина различаются в разных областях мозга и в разных нейронах, и зависят от того, на какие рецепторы он действует (табл. 11.3; Aghajanian, 1995). На один и тот же нейрон серотонин может оказывать возбуждающее и тормозное действия, различающиеся по временной динамике. Так, в нейронах гиппокампа серотонин вызывает сначала гиперполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ 1А-рецепторов), затем медленную деполяризацию (обусловленную активацией 5-НТ4-рецепторов).

Гиперполяризация и снижение сопротивления мембраны, возникающие при активации 5-НТ)А-рецепторов, вызваны повышением калиевой проницаемости. Эти эффекты блокируются коклюшным токсином, но не зависят от цАМФ. Следовательно, они могут быть обусловлены прямым сопряжением 5-НТ|А-рецепторов (через G-белок, сходный с Gi) с калиевым каналом (Andrade et al., 1986). Активация рецепторов, расположенных на теле и дендритах нейронов ядер шва ствола мозга также приводит к К+-зависимой гиперполяризации. В передаче j сигнала от рецептора к каналу здесь тоже участвует чувствительный к коклюшному токсину G-белок, но калиевый ток имеет иные характеристики, чем тот, который возникает при активации постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе. Пока не известно, посредством каких механизмов активация 5-HT1D-ayTopeuerrropoB приводит к подавлению высвобождения серотонина. Видимо, снижается число открывающихся в ответ на нервный импульс потенциалзависимых кальциевых каналов.

Активация 5-НТ2А-рецепторов сопровождается медленной деполяризацией. В некоторых отделах мозга (например, в префронтальной коре, прилегающем ядре и двигательном ядре лицевого нерва) эта деполяризация обусловлена снижением калиевой проницаемости (Aghajanian et al., 1987). Существует и другой механизм, связанный с влиянием на кальцийзависимые ионные каналы; он приводит к росту возбудимости нейрона и усилению реакции на возбуждающие медиаторы (например, глутамат). Роль фосфоинозитидной системы в этих эффект пока не установлена. В тех случаях, когда на одном и том же нейроне имеются и 5-НТ1-рецепторы и 5-НТ2д-рецепторы, конечная реакция на серотонин зависит от соотношения между гиперполяризацией, вызванной активацией 5-НТ1-рецепторов, и деполяризацией, обусловленной активацией 5-НТ2A-рецепторов. На фоне 5-НТ2д-блокаторов гиперполяризация усиливается. Во многих областях коры 5-НТ2A-рецепторы располагаются на ГАМКергических вставочных нейронах и на пирамидных нейронах. Следовательно, стимуляция этих рецепторов может приводить к разнонаправленным влияниям на пирамидные нейроны — в зависимости оттого, будет ли преобладать действие на сами эти нейроны или на ГАМКергические нейроны. Активация 5-НТ2с-рецепторов на ооцитах шпорцевой лягушки, экспрессирующих м РНК этих рецепторов, приводит к подавлению калиевого тока. В головном мозге такой эффект пока не выявлен. Стимуляция 5-НТ4-рецепторов, сопровождающаяся активацией аденилатциклазы, также вызывает в нейронах медленную деполяризацию, обусловленную снижением калиевой проницаемости. Пока не ясно, почему два разных типа серотониновых рецепторов, сопряженных с различными системами вторых посредников, оказывают один и тот же физиологический эффект. Более того, медленную деполяризацию вызывает активация еще одного типа серотониновых рецепторов — 5- НТ1Р-рецепторов. Эти рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, имеются только на внутрикишечных нейронах и обладают особенными фармакологическими свойствами (Gershon, 1991).

Активация 5-НТ3-рецепторов вызывает быструю деполяризацию. Она обусловлена открыванием канала, пропускающего Na+ и К+ (Higashi and Nishi, 1982) и составляющего с рецептором единый комплекс (хемочувствительный канал). Подобная организация 5-НТ3-рецептора, сходная с организацией N-холинорецептора, была подтверждена в опытах с локальной фиксацией. 5-НТ3-рецепторы обнаружены в ЦНС, симпатических ганглиях, парасимпатических и симпатических афферентных волокнах, внутрикишечных нейронах и клеточных линиях нейронального происхождения (например, NG108-15). По своим фармакологическим свойствам 5-НТ3-рецепторы отличаются от других серотониновых рецепторов; возможно, существуют несколько подтипов этих рецепторов, отличающихся различными сочетаниями субъединиц.

Психические функции. Средства, действующие на серотониновые рецепторы, вызываютчрезвычайно разнообразные изменения психических функций. Многие экспериментальные модели, предназначенные для предварительной оценки стимулирующей или блокирующей активности препаратов по отношению к тем или иным рецепторам, основаны на исследовании таких стереотипных двигательных актов, как, например, четверохолмный рефлекс. Бихевиористские методики (например, метод выбора препарата) позволяют высказать предположения о субъективном компоненте реакций на психотропные средства. Эти методики используются и для исследования препаратов, действующих на серотонинертическую передачу, в частности галлюциногенов (см. ниже). Анализ колоссального числа работ, посвященных влиянию серотонина на поведение, выходит за рамки нашей книги, и мы остановимся только на тех экспериментах, которые имеют прямое отношение к психопатологии человека. Для более подробного ознакомления с этой темой можно порекомендовать прекрасные обзоры Glennon et Lucki (1988), Zifa and Fillion (1992), Koeketal. (1992).

Цикл сон—бодрствование. Регуляция цикла сон—бодрствование стала одной из первых психических функций, для которой была четко установлена роль серотонина. После классической работы на кошках, проведенной Муре и сотр. (Mouret et al., 1967), появилось множество данных о том, что истощение запасов серотонина с помощью парахлорфенилаланина вызывает бессонницу, устраняемую введением предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана. Оказалось также, что триптофан и неизбирательные стимуляторы серотониновых рецепторов укорачивают время засыпания и удлиняют общую продолжительность сна. Блокаторы серотониновых рецепторов могут как повышать, так и понижать долю глубокого медленного сна, что, видимо, обусловлено действием на разные подтипы серотониновых рецепторов (Wasquier and Dugovic, 1990). Как у животных, так и у человека блокаторы 5-НТ2A- и 5-НТ2с-рецепторов (например, ритансерин) достаточно надежно вызывают повышение доли глубокого медленного сна.

Агрессивность и импульсивность. Данные, полученные как на животных, так и на человеке, свидетельствуют о том, что серотонин играет важнейшую роль в агрессивном и импульсивном поведении. Во многих клинических исследованиях показана связь между низким уровнем 5-гидроксииндолуксусной кислоты в СМЖ и такого рода поведением (Brown and Linnoila, 1990). Так, снижение этого уровня связывают с импульсивными попытками самоубийства (но не с суицидальными мыслями; Virkkunen et al.,1995). Как и в случае всех остальных эффектов серотонина, окончательных данных о влиянии серотонина на агрессивное поведение у животных пока нет, хотя предположение о таком влиянии вполне обосновано. Недавно появились генетические данные, подкрепляющие и расширяющие такие взгляды. Первым из серотониновых рецепторов, исследованных методами генной инженерии, был 5-НТ)В-рецептор. Путем гомологичной рекомбинации была получена линия мышей, у которых ген, кодирующий данный рецептор, был инактивирован (Saudau et al.,1994). У таких животных развивалась резчайшая агрессивность, что говорит о роли данных рецепторов либо в становлении нейронных контуров, отвечающих за агрессивное поведение, либо непосредственно в самом таком поведении. У человека выявлена точечная мутация гена, кодирующего МАО А; при этом также наблюдается чрезвычайная агрессивность в сочетании с умственной отсталостью (Brunner etal., 1993). Как оказалось, соответствующие проявления имеются и у мышей с мутациями, приводящими к дефициту МАО A (Cases et al., 1995). Эти данные, безусловно, подтверждают гипотезу о роли нарушений серотони-нергической передачи в агрессивном поведении.

Тревожность и депрессия. Эффективность средств, влияющих на серотонинергическую передачу (например, ингибиторов обратного захвата серотонина), при тревожных расстройствах и депрессии — убедительное свидетельство в пользу роли серотонина в патогенезе этих состояний. Однако на классических экспериментальных моделях данных расстройств получают неоднозначные результаты — эффект препарата зависит от вида и породы животного и применяемой методики. Так, частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов буспирон (гл. 19), будучи эффективным транквилизатором у человека, не снижает у животных тревожность в опытах, поставленных по методике предпочтения или избегания; между тем именно эта методика использовалась при разработке бензодиазепиновых транквилизаторов. В то же время буспирон и другие блокаторы 5-НТ1A-рецепторов оказывают вполне эффективное анксиолитическое действие на других моделях тревожных расстройств (Barrett and Vanover, 1993). Недавние работы на мышах с инактивированными генами 5-НТ1Л-рецепторов также свидетельствуют в пользу роли этих рецепторов в патогенезе тревожности и, возможно, депрессии (Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998). С другой стороны, стимуляторы некоторых серотониновых рецепторов, в том числе 5-НТ2А-, 5-НТ2С- и 5-НТ3-рецепторов (например, метахлорфенилпиперазин), вызывают тревожность как у экспериментальных животных, так и у человека. Предполагается роль этих рецепторов и в экспериментальных моделях депрессии (например, обученной беспомощности).

У человека прямых данных о роли серотонина в патогенезе депрессии пока недостаточно. В то же время есть очень яркие клинические факты. Так, у больных с депрессией эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина быстро устраняются при воздействиях, снижающих уровень серотонина в мозге. Такими воздействиями служат, например, прием парахлорфенилаланина или напитков, не содержащих триптофан, но богатых нейтральными аминокислотами (Delgado etal., 1990). Интересно, что сами по себе эти воздействия не вызывают и не усугубляют депрессию. Это говорит о том, что достаточный уровень серотонина в мозге необходим прежде всего для эффективности ингибиторов его обратного захвата.

В экспериментах, направленных на выяснение физиологической роли серотонина, можно применять либо блокаторы серотониновых рецепторов, либо средства, влияющие на уровень серотонина в тканях. До недавнего времени в большинстве работ использовались только препараты второй из упомянутых групп — механизмы действия блокаторов серотониновых рецепторов были изучены плохо.

При низком содержании триптофана в диете уровень серотонина в головном мозге снижается, при высоком содержании триптофана — повышается. Поскольку лимитирующая реакция синтеза серотонина катализируется триптофангидроксилазой, ингибиторы этого фермента вызывают резкое падение уровня серотонина. Чаще всего используют необратимый избирательный ингибитор триптофангидроксилазы парахлорфенилаланин. Под действием этого вещества уровень серотонина значительно и надолго уменьшается, а содержание катехоламинов не изменяется.

Парахлорамфетамин и другие галогензамешенные амфетамины вызывают выброс серотонина из тромбоцитов и нейронов. В головном мозге после этого наступает длительное снижение запасов серотонина. Галогензамещенные амфетамины широко используются в экспериментальных работах. Два из них — фенфлурамин и дексфенфлурамин — применялись в качестве анорексантов, однако в связи с сообщениями об их кардиотоксическом действии в 1998 г. они в США были изъяты из продажи. Последствия применения этих средств до конца не изучены. В серотонинергических нейронах головного мозга они вызывают выраженное и длительное (до нескольких недель) снижение уровня серотонина, и одновременно уменьшается содержание специфических для этих нейронов белков — переносчика серотонина и триптофангидроксилазы. Это может свидетельствовать о нейротоксическом действии, однако признаков гибели нейронов под действием галогензамещенных амфетаминов не находят. Производные триптамина с дополнительными заместителями в индольном кольце (например, 5,7-дигидрокситриптамин; см. рис. 11.1) несомненно вызывают гибель серотонинергических нейронов. Введение 5,7-дигидрокситриптамина взрослым животным приводит к избирательному разрушению серотонинергических окончаний, однако тела нейронов не страдают, и со временем окончания регенерируют. Напротив, у новорожденных животных погибают и окончания, и тела серотонинергических нейронов, и поэтому регенерации не происходит.

К средствам, прицельно влияющим на серотонинергическую передачу, относятся ингибиторы обратного захвата серотонина, например флуоксетин. Механизм их действия состоит в продлении эффектов серотонина, выделяемого при возбуждении нервных окончаний. Если же одновременно с этими препаратами вводить 5-гидрокситриптофан, то серотонинергические влияния резко усиливаются. Ингибиторы обратного захвата серотонина — это одни из самых современных и распространенных антидепрессантов. Ингибитор обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина сибутрамин применяется в качестве анорексанта. В организме из него образуются два активных метаболита, которые, видимо, и оказывают терапевтическое действие. Пока не ясно, влиянием на какой именно медиатор обусловлен эффект сибутрамина.

К неизбирательным средствам, влияющим на уровень серотонина в тканях, относятся ингибиторы МАО и резерпин. Ингибиторы МАО блокируют основной путь метаболизма серотонина, а резерпин вызывает его выброс из нейрональных депо с последующим истощением. Все эти средства приводят к выраженному снижению содержания серотонина, однако одновременно в такой же степени уменьшается и уровень катехоламинов. Поэтому как средства для фармакологического анализа ингибиторы МАО и резерпин используются редко. Они применялись в психиатрии: резерпин в качестве нейролептика, а ингибиторы МАО — в качестве антидепрессантов.

источник